血红素铁和锌的摄入量与结直肠癌的发病率：前瞻性研究的荟萃分析

原文作者 Lei Qiao bull; Yong Feng

单位Hospital of China Medical University

摘要：背景：关于血红素铁和锌摄入量与结直肠癌(CRC)发病率之间关联的流行病学发现产生了相互矛盾的结果。我们旨在通过对前瞻性研究进行荟萃分析来调查这些关联。

方法：我们对截至2012年12月的PubMed和EMBASE数据库进行了文献检索，以确定调查血红素铁或锌摄入量与CRC风险之间关系的前瞻性研究。我们还审查了检索到的文章的参考书目，以确定其他研究。我们使用随机效应模型来计算具有95%置信区间(CI)的汇总相对风险(RR)。

结果：8项关于血红素铁摄入量的研究和6项关于锌摄入量的研究符合纳入标准。最高摄入量与最低摄入量的CRC总RR分别为血红素铁1.14（95%CI=1.04-1.24）和锌0.83（95%CI=0.72-0.94）。观察到的关联没有因结肠直肠、性别、地理区域、研究持续时间、病例数或摄入量范围内的亚位点而显着改变。在剂量反应分析中，1mg/天的血红素铁摄入量和5mg锌摄入量的CRC总RR为1.11（95%CI=1.03-1.18）和0.86（95%CI=0.78-0.96）/天。几乎没有发表偏倚的证据。

结论：这项荟萃分析表明，血红素铁摄入量呈显着的正剂量反应关系，而锌摄入量与CRC风险呈显着的负向剂量反应关系。

关键词：血红素铁；锌；队列研究；结直肠癌；荟萃分析

介绍

结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见的癌症类型，每年有超过 100 万例病例和 600,000 人死亡。除了对 CRC 的某些危险因素（例如糖尿病、炎症性肠病等）进行药物治疗外，可改变的生活方式因素也会影响 CRC 的发展。 2011 年，Chan 及其同事对 1966 年至 2011 年 3 月期间发表的所有前瞻性研究进行了更新的荟萃分析，得出的结论是，大量摄入红肉和加工肉类与 CRC 风险显着增加有关 [1]。红肉富含血红素铁和锌。已知血红素铁是一种潜在的促氧化剂，能够作为亚硝化剂，从而促进内源性 N-亚硝基化合物 (NOC) [2, 3] 的形成，这些化合物具有致癌特性 [4]。血红素铁也可能通过促进自由基的产生和脂质过氧化而促进结直肠癌的发生 [5-7]。相反，锌是一种可能的抗氧化剂，可能具有抗癌特性。

最近对血红素铁摄入量和结肠癌风险的 5 项队列研究（4,734 种癌症）的荟萃分析汇总结果发现，将最高类别与最低类别进行比较时，结肠癌的总体相对风险为 1.18（95 % CI 1.06–1.32）血红素铁摄入量[8]。然而，需要进一步解决这个问题，因为纳入研究的特征差异很大（例如，在一项研究中被归类为血红素铁摄入量最高类别的人 [9] 在另一项研究中可能被归类为最低类别[9]。 10])，因此进行亚组和剂量反应分析很重要；此外，自那次荟萃分析以来，已经进行了三项大型前瞻性队列研究（3,398 例癌症），结果仍然不一致，报告了正、中性和负相关 [11, 12]。因此，有必要更新有关该主题的证据。几项流行病学研究也研究了锌摄入量与 CRC 风险的关联，但结果仍然相互矛盾 [10-14]。为了更好地了解血红素铁和锌的摄入量与 CRC 风险之间的关系，我们对前瞻性研究进行了荟萃分析。

材料和方法

文献检索并筛选

我们试图根据“流行病学观察性研究的荟萃分析（MOOSE）组”[15]的指导方针进行和报告这项荟萃分析。我们使用 PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) 和 EMBASE (http://www.embase.com) 数据库搜索了 2012 年 12 月之前发表的潜在相关文章，使用的搜索词如下如下： (1) 锌或血红素铁：“锌”或“锌”或“血红素铁”或“血红素铁”； (2) CRC：“结肠直肠”或“结肠直肠”或“结肠”或“直肠”或“直肠”； (3) 研究设计：“队列”或“前瞻性”或“随访”或“病例-队列”或“嵌套病例-对照”。没有施加语言限制。此外，我们还审查了检索到的文章的参考文献列表和最近的荟萃分析，以确定其他研究。我们仅纳入了前瞻性研究，这些研究检查了血红素铁或锌的摄入量与 CRC（或癌症亚位点）事件之间的关系，并提供了 CRC（或这些数据可以在研究中计算）。

数据提取

作者使用标准化的数据收集表独立提取数据，我们讨论了任何分歧。 从每项符合条件的研究中提取以下数据：第一作者的姓氏、发表年份、进行研究的国家、随访时间、受试者性别、受试者年龄、病例数 和受试者、血红素铁和锌的摄入水平、饮食评估中使用的方法、潜在混杂因素的调整、CRC 的相对风险（或子站点，如果可用），以及每个类别相应的 95% CI 血红素铁和锌的摄入量。

数据合成与分析

提取反映对潜在混杂因素最大程度控制的RR，用于荟萃分析。使用DerSimonian和Laird的方法计算具有95%CI的汇总RR，使用随机效应模型的假设，该模型考虑了研究内和研究之间的变化[16]。

为了检查每个层中组合RR的大小及其各自的异质性检验，我们按癌症部位（结肠或直肠）、性别、地理区域（北美和欧洲；只有一项亚洲研究）进行了亚组分析。持续时间（以10年为分界点）、病例数（以1,000为分界点）和摄入量范围（1毫克/天作为血红素铁的分界点和5毫克/天）锌）。我们还通过一次排除一项研究并分析其余研究来进行敏感性分析，以测试总结RR是否主要由任何一项研究驱动。

对于剂量反应分析，我们使用Greenland和Longnecker[17]提出的方法，根据血红素铁和锌摄入量类别的RRs和CIs的自然对数计算研究特定的斜率（线性趋势）和95%CIs.这种方法需要病例数和人年数，以及至少三个定量暴露类别的风险估计及其方差估计。如果研究没有报告这些数据，但报告了病例总数和/或人年，我们使用病例总数和/或人年来估计这些数据。一项研究[18]也将血红素铁摄入量的结果报告为一个连续变量（每天增加1毫克），我们在剂量反应荟萃分析中使用了报告的RR和95%CI（该研究提供了RR和95%CI基于所有病例和基于前2年随访后诊断病例的CI；我们使用后者）。对于锌的摄入量，Zhang等人。[12]报告了总锌摄入量和膳食锌摄入量的结果，但只有后者才有资格进行剂量反应分析，因此我们将膳食锌的结果纳入了主要分析，以进行高与低以及剂量反应分析持续的。我们使用了Hansen等人的研究中的锌补充数据。[13]，因为在本研究中，总锌和膳食锌的结果都只有两个暴露类别。我们通过使用这些研究中总锌的结果重复了高与低分析。

我们使用Q和I2统计量[19]来评估纳入研究之间的统计异质性。I2值lt;30%、30-50%和gt;50%分别被认为是很少或没有、中度和重度异质性。对于Q统计量，p值lt;0.1被认为具有显着的异质性。发表偏倚通过Egger回归不对称检验[20]进行评估。所有统计分析均使用STATA软件v.12.0进行。所有统计检验都是双尾的。

结果

研究特点

研究选择的详细步骤如图1所示。我们确定了八项关于血红素铁摄入量的前瞻性队列研究[9-12,14,18,21]（两项队列研究的结果在一篇文章中报道[12]）和六项关于锌摄入量的前瞻性队列研究[10-14]（在一篇文章[12]中报道了两项队列研究的结果）。

8项关于血红素铁的研究发表于2004年至2012年间，共包含651,272名受试者和8,269例病例（表1）。它们在美国(n=4)、瑞典(n=1)、荷兰(n=1)、加拿大(n=1)和日本(n=1)中进行。四项研究仅包括女性，一项研究仅包括男性，三项研究由男性和女性组成。关于锌摄入量的六项研究发表于2004年至2012年，涉及350,507名参与者和5,676例病例（表2）。它们在美国（n=3）、瑞典（n=1）、丹麦（n=1）和日本（n=1）进行。三项研究仅包括女性，一项研究完全由男性组成，两项研究同时包括男性和女性。研究持续时间、病例数和参与者数量以及血红素铁和锌的摄入量在不同研究之间存在很大差异（表1、2）。所有研究都提供了多变量调整的风险估计（表1、2）。

血红素铁摄入量和CRC

对八项研究的荟萃分析表明，与最低类别的受试者相比，血红素铁摄入量最高类别的受试者患CRC的风险高14%（RR=1.14，95%CI=1.04–1.24）（图2）。2）。几乎没有证据表明异质性（p=0.34，I2=11.5%）或发表偏倚（Egger检验的p=0.64）。

锌摄入量和CRC

一项对六项研究的荟萃分析表明，当比较最高和最低锌摄入量类别时，锌摄入量与CRC风险之间存在显着的负相关（RR=0.83，95%CI=0.72–0.94）（图3）。存在中等异质性（p=0.15，I2=34.9%），但发表偏倚很小（Egger检验的p=0.38）。

在亚组分析中，血红素铁摄入量与CRC风险的正相关并未因结肠直肠内的亚位点、性别、地理区域、研究持续时间、病例数或摄入量范围而显着改变（p交互作用C0.18)，但在女性(RR=1.18,95%CI=1.01–1.38)、欧洲研究(RR=1.28,95%CI=1.07–1.53)和暴露范围更广的研究中明显更强(RR=1.25,95%CI=1.06–1.47)（表3）。

在分层分析中，锌摄入量的综合结果与主要分析的结果基本一致（表3）。直肠癌的负相关关系更为明显（RR=0.73,95%CI=0.60–0.90），对于摄入范围相对更广的研究（RR=0.78，95%CI=0.64–0.94）。如果在荟萃分析[12,13]中使用两篇出版物中的总锌结果，则负相关关系略有减弱，但仍然显着（RR=0.87，95%CI=0.77–0.98）。

通过一次排除一项研究并分析其余研究的结果来进行敏感性分析。CRC的估计总RR范围从1.12(95%CI=1.04–1.22)到1.16(95%CI=1.06–1.27)血红素铁摄入量，范围为0.80(95%CI=0.70–0.92)到0.84(95%CI=0.76–0.93）锌摄入量。

剂量-反应分析

剂量-反应分析的结果表明，每天摄入1mg的西美隆与CRC风险增加11%相关（RR=1.11，95%CI=1.03–1.18），异质性低（p=0.36，I2=8.5%）。相反，建议每天摄入5毫克锌与风险降低14%相关（RR=0.86，95%CI=0.78–0.96），具有中等异质性（p=0.16，I2=33.5%）。进一步排除了一项研究[13]剂量反应分析（限制饮食摄入）中补充锌的总RR为0.82（95%CI=0.74–0.91），没有异质性（p=0.38，I2=6.2%）。

讨论

长期以来，人们一直认为摄入红肉和加工肉类与CRC风险有关，因此人们对血红素铁在CRC发展中的作用产生了极大的兴趣，因为红肉是西方人群中血红素铁的主要膳食来源。在这项前瞻性队列研究的荟萃分析中，观察到血红素摄入量与CRC风险之间存在显着的正相关。较高的血红素铁摄入量与14%的CRC风险增加相关，并且存在剂量-反应关系。观察到的正相关在亚组和敏感性分析中基本一致。相比之下，我们的研究结果表明锌对CRC有有益影响，每天摄入5毫克与风险降低14%相关。

我们的研究结果证实了先前荟萃分析中血红素铁对CRC的不利影响的结果[8]。此外，积累的证据使我们能够提高风险估计的精确度，并进行各种亚组和剂量反应分析。

值得注意的是，纳入研究中血红素摄入量的范围差异很大，从一些研究中的*0.5毫克/天[9,11]到其他研究中的超过1.8毫克/天[14,21]；锌也类似（范围从*2.7毫克/天[14]到15毫克/天[13]）。在分层分析中，血红素铁摄入量的正相关和锌摄入量与CRC风险的负相关在摄入范围相对较广的研究中更为明显（表3），这表明跨类别的狭义比较可能不能够检测到任何重要的关联。需要对血红素铁和锌摄入量范围广泛的人群进行进一步研究。

我们关于血红素铁的有害作用和锌对CRC的保护作用的发现分别得到了实验动物和流行病学研究的证据的支持。血红素铁是一种潜在的促氧化剂，可能通过促进自由基的产生和脂质过氧化而促进结直肠癌的发生[5-7]。血红素铁已被证明与粪便水的毒性和啮齿动物结直肠癌的发生有关[22-24]。此外，血红素铁的摄入也可能增加NOC的内源性形成，NOC是多部位致癌物[4]。锌是一种潜在的抗氧化剂，已被发现在抗氧化防御系统、DNA合成和免疫功能中起着至关重要的作用[25]。在动物模型中，锌补充剂已被证明可以减轻高胰岛素血症，并改善肥胖女性的胰岛素敏感性[26,27]。除了其潜在的胰岛素降低作用外，锌还被认为可以抑制化学诱导的结肠肿瘤进展[28]。流行病学证据还表明，血红素铁[29]可能有害影响，但锌[30]可能对糖尿病发病率产生有益影响，糖尿病是CRC的潜在危险因素[31]。

这种荟萃分析有几个优点。纳入前瞻性研究避免了回忆和选择偏倚，包含大量事件增强了统计功效，剂量反应分析的使用使研究之间更好的兼容性。但是，还应指出一些限制。首先，更新饮食信息的研究较少[12]，且多数研究仅使用基线问卷信息，因此有可能在较长的随访时间内血红素铁和锌的摄入量发生变化，导致误分类接触。此外，不同研究测量血红素铁和锌摄入量的方式各不相同。例如，使用标准百分比[10]或根据肉类来源的动物应用百分比[11,12,18]，估计血红素铁摄入量占

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

英语原文共 9 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[598163]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word