摘 要

糠酸莫米松（英文名Momentasone Furoate, 简称MF）是一种新型的糖皮质激素衍生物，现代药理学研究表明，糠酸莫米松在抗炎，抗过敏等症状的治疗中，具有疗效较高，不良反应较少等一系列特点。作为目前临床应用广泛，安全系数较高的糖皮质激素类药物，糠酸莫米松可以被开发为软膏剂在临床和治疗中发挥极佳的疗效

本文中，主要研究糠酸莫米松软膏的制备工艺，糠酸莫米松软膏的质量标准和糠酸莫米松软膏的车间设计，同时也提供了一种糠酸莫米松原料药的制备方法，为糠酸莫米松软膏的生产和临床应用提供了研究基础。

在糠酸莫米松软膏制备工艺的研究与设计中，本次设计拟定了一条制备工艺路线，这种制备工艺首先经过多次试验，选定了软膏剂的基质和油相成分，水相成分的药品选择。经过选择后确定了使用硬脂酸-20-聚烃氧基脂混合羊毛脂和白凡士林，加入己二醇，丙二醇制备作为糠酸莫米松软膏基质部分，再将十二烷基硫酸钠和三乙醇胺一起作为复合乳化剂的制备工艺。在本次工艺设计中研究了糠酸莫米松软膏的制备工艺路线。制备工艺要求在加热至80℃，开启搅拌器的条件下，首先将乳化剂（十二烷基硫酸钠 三乙醇胺）加入油相中均匀混合，成品备用，然后将水相加入缓慢搅拌均匀，使水相在加入乳化剂的油相中充分混合，待冷却至室温后便成软膏剂。依据药品配方要求，药品中有效成分糠酸莫米松与软膏剂的比例为0.1%：1

关键词：糠酸莫米松；软膏剂；制备工艺；车间设计；质量监督标准

Abstract

Mometasone furoate (English name Momentasone Furoate, referred to as MF) is a new type of glucocorticoid derivatives.. Modern pharmacological studies have shown that mometasone furoate has a higher efficacy in the treatment of anti-inflammatory, anti-allergic and other symptoms. It has series of characteristics such as less adverse reactions. As a glucocorticoid drug with a wide range of clinical applications and a high safety factor, mometasone furoate can be developed as an ointment for excellent clinical and therapeutic efficacy.
In this paper, the main research of the preparation process of mometasone furoate ointment, the quality standard of mometasone furoate ointment and the workshop design of mometasone furoate ointment, as well as a preparation method of a mometasone furoate raw material. The production and clinical application of mometasone ointment provide the basis for the research.
In the research and design of the preparation process of mometasone furoate ointment, a preparation process route was devised for this design. This preparation process firstly undergoes several tests, selecting the matrix and oil phase components of the ointment, and the aqueous phase components. Drug selection. After selection, it was determined that stearic acid-20-polyoxylized lanolin and white petrolatum were used, hexylene glycol was added, and propylene glycol was prepared as a matrix component of mometasone furoate ointment, followed by sodium lauryl sulfate and trisodium Ethanolamine is used as a composite emulsifier preparation process. The preparation route requires that the emulsifier be added into the oil phase and mixed uniformly before use under the condition of heating and stirring, and then the aqueous phase is added into the oil phase mixed with the emulsifier, stirred slowly and uniformly, and the ointment is formed after cooling. According to the requirements of drug formulations, the ratio of active ingredient in the drug: mometasone furoate to ointment is 0.1%: 1

Key words: Mometasone furoate; Ointment; Preparation process; Workshop design; Quality supervision standards

目录

第一章 绪论 1

1.1糠酸莫米松研究概况 1

1.1.1 概况 1

1.1.2 糠酸莫米松药理学特性 2

1.1.4 糠酸莫米松的适应性 2

1.1.5 糠酸莫米松软膏生产价值 2

第二章 糠酸莫米松软膏制备工艺 4

2.1 原料药概况 4

2.2 合成有关原料与药品 5

2.2.1 仪器 5

2.2.2 药品与辅料 5

2.3剂型选择 5

2.4 制剂成型性研究 6

2.4.1 软膏剂基质的选择 6

2.4.2 乳化剂的选择 6

2.4.3 乳化剂加入方法选择 7

2.4.4 药物与基质加入比例选择 7

2.5 糠酸莫米松软膏的制备工艺 7

2.6 稳定性研究 7

2.6.1 离心实验 7

2.6.2 耐寒实验，耐热实验，室温条件留样观察实验 8

第三章 糠酸莫米松软膏车间工艺设计 9

3.1 车间设计目标及实际意义 9

3.2 车间设计标准 9

3.3 车间设计内容 9

3.3.1 设计任务要求 9

3.3.2 生产工艺 9

3.4 生产工艺流程图 10

3.5 有关计算 10

3.5.1 物料衡算 10

表3.1 糠酸莫米松软膏剂含量表 10

3.5.2 能量衡算 10

表3.2 药品比热容对照表 12

3.6 设备选型 12

3.6.1 加热搅拌罐 12

3.6.2 配料锅 13

3.6.3 输送泵 13

3.6.4 膏剂制备机 13

3.6.5 软膏灌装设备 14

3.6.6 装盒机 15

3.7 车间定编定岗方案 15

3.8 车间平面布置图 16

3.9 车间管路布置图 16

3.10车间设备装配图 16

第四章 车间风险控制和灾害应对措施 17

4.1 防范自然灾害影响设计 17

4.1.1 防雷防静电系统设计 17

4.1.1.1 防雷及接地 17

4.1.1.2 防静电接地 17

4.1.2 防水灾，洪灾设计 17

4.1.3 防地基沉降设计 17

4.1.4 防台风设计 17

第五章 安全防护及“三废”治理 18

5.1 人员劳动保护方案 18

5.2 车间“三废”治理 18

第六章 结论 19

致谢 10

参考文献 21

附录A 23

附录B 24

附录C 25

附录D 26

第一章 绪论

1.1糠酸莫米松研究概况

1.1.1 概况

糠酸莫米松 (Mometasone Fumate，MF)是不含氟的新型糖皮质激素衍生 物具有疗效高、不良反应 少等特点 。MF的商品名为艾洛松 (Eloson) 。糠酸莫米松(Mometasone Furoate)为一种新型不含氟基团的糖皮质激素的药物。^[1]命名为9,21-二氯-11 β,17-二羟基-16 α -甲基孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮17- (2-糠酸酯 )，糠酸莫米松一水合物为白色粉末,

熔点: 218~220C,紫外最大吸收波长(甲醇): 247nm。本品微溶于酒精、甲醇和异丙醇，溶于丙酮和氯仿，易溶于四氢呋喃，几乎不溶于水。分子式: C16H1403,分子量: 521.44。^[2]化学结构式如下:

图1.1 糠酸莫米松化学结构式

经过研究证实，糠酸莫米松有助于抑制细胞因子及细胞介质的产生，以及产生后的释放。糠酸莫米松还能够减少黏附分子表达，因此糠酸莫米松有助于促进炎性细胞凋亡，在抗蛋白酶的释放时也有出色的效果。糠酸莫米松的结构与倍氯米松（Beclomethasone）相似，二者均含有16α-甲基结构。不同点在于糠酸莫米松在C9、C21引入氯原子结构，在C17引入糠酸酯结构，两种结构的引入使得糠酸莫米松的抗炎作用更佳，同时糠酸莫米松的副作用与氢化可的松相似。较小的副作用使得糠酸莫米松成为美国FDA惟一批准的可以用于儿童的中强效外用糖皮质类固醇药物。^[3]

1.1.2 糠酸莫米松药理学特性

糠酸莫米松软膏中使用0.1%糠酸莫米松，这是一种高亲脂性药物。0.1%糠酸莫米松的药理学特性可以再在兔的体外试验中得到验证。实验显示糠酸莫米松的药理学作用与二丙酸倍他米松相似。有助于抑制中波紫外线造成的红斑症状。同时在另一项研究中显

示，在体外对人纤维母细胞以及角朊细胞的作用方面，0.1%糠酸莫米松的抗增生效果，与倍他米松戊酸酯的抗增生效果相似。在一些临床试验中，0.1%糠酸莫米松造成的萎缩效果强度很弱，相当于氢化可的松，泼尼卡松，倍他米松戊酸酯或醋丙酯甲泼尼松^[4]

1.1.3 糠酸莫米松临床作用

1.抗炎活性：在出现炎症时，各种炎症介质（例如激肽、组胺等）大量生成，糠酸莫米松有助于减少炎症介质释放，抑制炎症介质生物活性。因此糠酸莫米松在改善炎症过程中最初临床症状有出色的疗效。同时在出现炎症时，炎症部位会出现细胞聚集的现象，这是白细胞附壁和细胞迁移效应造成的结果，糠酸莫米松有助于通过抑制这些现象而减 少细胞聚集现象。在局部区域发生血管扩张现象时，糠酸莫米松可以通过抑制血管通透性增加，来减少血清渗出的症状。

2.免疫抑制：糠酸莫米松有助于减轻免疫复合物发生作用时以及迟发型超敏反应出现时的机体对于这些症状的应答。在抗原抗体复合物于血管壁中沉淀时，会引起皮肤过敏性脉管炎，因此发生免疫毒效反应，使用糠酸莫米松可以抑制过敏性脉管炎造成的免疫毒效反应。糠酸莫米松可以抑制淋巴因子，靶细胞和巨噬细胞在出现接触行皮炎症状时的作用。此外，糠酸莫米松也可以抑制在T淋巴细胞和巨噬细胞生成时，出现的靶细胞至敏症状。

3.抗增生作用：在治疗银屑病时，糠酸莫米松有助于减少增生组织形成。糠酸莫米松作为局部甾体药物，相比氢化可的松作用效果更强。糠酸莫米松可以从未受损的皮肤组织吸收。

1.1.4 糠酸莫米松的适应性

糠酸莫米松软膏剂适用于使用糖皮质激素进行外用治疗的皮肤病症状，如接触性皮炎、遗传过敏性皮炎、湿疹、神经性皮炎，银屑病等瘙痒性及非感染性炎症皮肤病.^{6}

1.1.5 糠酸莫米松软膏生产价值

糠酸莫米松软膏在治疗过程中有疗效好，安全系数高，方便携带等特点，同时软膏剂有便于随时用药的优点。本次工艺设计以糠酸莫米松为模型药物和有效成分制备软膏

剂。研究了糠酸莫米松软膏的工艺质量标准，也考察了软膏剂成品稳定性等各个方面。通过一系列实验，我们筛选出了复合标准和要求的制备工艺以及各项组份含量。依据这些试验结果，制定出了一套便于质量控制部门监督考察的质量标准，同时也可以验证其稳定性。在糠酸莫米松软膏的制备和生产中提供理论依据，据此可以验证糠酸莫米松软膏的车间工艺设计同时具有理论意义，也具备一定的经济价值。

第二章 糠酸莫米松软膏制备工艺

2.1 原料药概况

在化学药品的合成中，需要坚持化学合成途径简易的基本原则，化学合成途径简易的标准在于原辅料转化为药物时的合成路线应尽可能简短；在合成过程中各种原辅料数量少，各种原料和辅料易于获得，合成事提供数量充足的储备供应；在化学合成中容易将中间体以较纯形式从副产物中分离出来，中间体的质量需要符合标准要求。化学合成途径中最好采取多步反应连续进行的方案；化学途径中各项制备条件控制简单，安全。无中毒隐患；化学反应途径对于设备条件较低；化学合成完成后“三废”少，“三废”易于治理；最后要求化学合成中各项操作简单便捷，最终产物经分离、纯化后，必须达到药用标准；最好可以控制使反应整体收率最佳，各项成本最低，以追求更高的经济效益。

本次设计采用以化合物I（21-氯-17α-羟基-9β，11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮）为起始原料，经过发酵脱氢，糠酰化，开环反应，得到糠酸莫米松。此制备过程是用相对比较便宜的起始原料，避免了使用传统的酰化后用氯化锂进行氯代反应，并通过第一催化剂的使用，大大降低了传统发酵过程中21-C1对微生物的毒性，显著提高了发酵脱氢转化率，提高了反应的安全性和可操作性，大大缩短了合成路线，降低了生产成本，使得副反应大大减少，提高了还原反应的收率和质量，降低了生产成本。

具体合成路线如下

图2.1 糠酸莫米松合成路线

2.2 合成有关原料与药品

2.2.1 仪器

表2.1 仪器表

2.2.2 药品与辅料

表2.2 药品与辅料表

2.3剂型选择

软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀半固体外用制剂。基质为软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分，基质应该具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质。

软膏剂在我国创始很早，公元前2世纪在《灵枢经》中即有“涂以豚脂“的记载，汉代张仲景在《金匮要略》中记载有软膏剂及其制法和使用，所用基质多为植物油，又称油膏剂。随着石油化学工业的迅速发展，广泛采用凡士林、石蜡等到烃类物质作为基

质，随着高分子材料的发展，以高分子材料的新型乳剂基质和水溶性基质的品种明显增加，从而制成较为理想的软膏剂。^[7]