摘 要

多奈哌齐，即1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚酮)]-2-亚甲基）哌啶盐酸盐，是一个新型的防止乙酰胆碱类神经递质减少的乙酰胆碱酶抑制剂，它具有长效、选择性强、副反应小等特点。

本课题研究了多奈哌齐的合成。通过对现有方法的研究和比较，我们改进优化了一条多奈哌齐药物的合成路线，并完成了多奈哌齐的合成。分为两个部分：

第一部分合成中间体5，6-二甲氧基-1-茚酮，藜芦醛与丙二酸为主要原料，吡啶作为溶剂，哌嗪作为催化剂。

第二部分合成多奈哌齐，将上一步得到的中间体与其它原料进行合成，得到最终产物多奈哌齐。

研究结果的收率与原路线相比，有显著提高，验证了本次优化改进是成功的。

关键词 ：多奈哌齐；藜芦醛；5，6-二甲氧基-1-茚酮；阿尔茨海默症

Abstract

Donepezil, named 1 - benzyl - 4 - [(5, 6 - dimethoxy - 1 - indene ketone)] - 2 - methylene) piperidine hydrochloride, is a new type of prevent neurotransmitter acetylcholine class reduce acetylcholine enzyme inhibitor, it has a long-lasting, strong selectivity, low side effect, etc.

The synthesis of donepezil was studied in this paper. By studying and comparing the existing methods, we improved and optimized the synthesis route of the drug and completed the synthesis of the drug. Divided into two parts:

Part I synthesis intermediate 5, 6-dimethoxy -1- indenone, resveratrol and malonic acid as main raw materials, pyridine as solvent, piperazine as catalyst.

In the second part, the synthesis of donepezil is carried out. The intermediate obtained in the previous step is synthesized with other materials to obtain the final product donepezil.

Compared with the original route, the yield of the research result is significantly improved, which proves that the optimization is successful.

Key words: donepezil; Hellebore aldehyde. 5, 6-dimethoxyl-1-indenone; Alzheimer's disease

目录

摘 要 2

Abstract 3

第一章 绪论 5

1.1阿尔茨海默症的现状与临床表现 5

1.2阿尔茨海默症的发病机制 5

1.3治疗阿尔茨海默症的药物 6

1.2多奈哌齐介绍 7

1.2.1结构和性质 7

1.2.2多奈哌齐的药理作用 7

1.2.3盐酸多奈哌齐药动力特性 9

1.2.4盐酸多奈哌齐的优势 9

1.2.5多奈哌齐的临床情况 10

1.3多奈哌齐当前的合成工艺 11

1.3.1路线一 11

1.3.2路线二 11

1.3.3路线三 12

1.3.4路线四 12

1.3.5路线五 13

1.4课题研究目的与内容 14

第2章 5，6-二甲氧基-1-茚酮的合成 16

2.1主要实验试剂与仪器 16

2.2 5，6-二甲氧基-1-茚酮的合成 17

2.2.1实验原理 17

2.2.2实验步骤 17

2.2.3 结果与讨论 18

第3章 多奈哌齐的合成 20

3.1主要实验试剂与仪器 20

3.2 实验原理及步骤 21

3.3.1 5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶)甲烯基-1-茚酮的合成 21

3.3.2 5，6-二甲氧基-2-（4-哌啶）甲基-1-茚酮的合成 21

3.3.3 盐酸多奈哌齐的合成 22

3.3.4 结果与讨论 22

第4章 总结 23

参考文献 24

致 谢 27

第1章 绪论

1.1阿尔茨海默症的现状与临床表现

随着社会的不断发展，经济科技水平的不断进步，人类平均寿命也在不断增加，与此同时，阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，简称AD）的发病率也也随着预期寿命的增加而增加[1]。据中国阿尔茨海默病协会2011年公布的调查结果可知，全球约有3650万人患有AD，且平均生存期仅有5.9年，可见AD已成为对老年人健康的威胁四大之一的“杀手”[2]。60岁以上人群AD发病率约为1%，但随着年龄的增加，发病率成倍增长，80-85岁人群的发病率达到30-45%。随着老龄化社会的到来，AD不仅威胁着越来越多的老年人的健康，也给社会造成了巨大的经济损失和负面影响。

AD也被称为老年性痴呆，它是一种逐渐发展的致命的神经退行性疾病，临床表现为记忆力和其他认知功能的恶化衰退，日常生活能力逐渐下降，并伴有各类神经精神症状和行为障碍。患者的早期症状表现为记忆缺失，同时伴有语言能力及时间、空间和人物的混乱。后期症状则为思维混乱，行为改变，说话障碍，甚至于难以行走。随着病情的发展将导致长期的无行为能力，病人可能经历判断能力和自我能力丧失，生活不能自理，最后完全失去了与他人沟通的能力，卧床不起出现大小便失禁，处于完全沉默和卧床状态。

1.2阿尔茨海默症的发病机制

近年来，随着对AD的不断研究和综合治疗经验的积累，其致病机制以及治疗药物的研究都有了很大的进展。AD的发病机制主要有五种假说：（1）胆碱能假说与其他神经递质因素：胆碱能神经功能的下降是导致AD的主要原因之一。随着疾病加重，将破坏约90%的胆碱能神经元，使致患者脑内的乙酰胆碱水平降低，而AD患者的认知能力的降低与乙酰胆碱水平的降低程度有很大的相关性。（2）β淀粉样蛋白（Aβ）沉积假说：通过对大量AD患者大脑的解剖，发现在AD患者的脑部，尤其在海马及基底核区域有大量老年斑即淀粉样斑块（AP）和神经纤维缠结聚集。研究认为，构成为Aβ的AP以及神经纤维病变（NFL，由过度或异常磷酸化的tau蛋白构成）是AD的发病机制之一。（3）应激适应性衰竭假说：慢性应激或长期外源性应激激素——糖皮质激素（GC）治疗可导致机体神经系统功能紊乱，致使衰老过程，加速AD等疾患。海马体是大脑皮质的一个内褶区，与短期记忆和情绪相关，若海马体功能失调，则会有进行性的记忆、学习及认知功能失调产生，而AD患者血液中GC的升高程度与海马体的萎缩程度是呈现正相关的。（4）自由基伤害假说：细胞代谢的有氧呼吸过程，超氧自由基会导致脑组织的损失，导致脑细胞、细胞染色体的死亡和衰老，使第21号染色体畸变而发生AD。（5）炎症机制假说：AD患者脑内存在炎症病理改变，异常沉积的Aβ成为脑内存在炎症反应的激发因子，诱导海马神经胶质细胞的激活和炎症增生，不断地激活炎症修复机制，将正常情况下急性反应转变为慢性炎症损伤[6]。

1.3治疗阿尔茨海默症的药物

通过对AD患者进行大量临床药物试验，发现许多有效的药物都是乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。并且有越来越多的证据表明，乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂与AD密切相关，学习和记忆能力的丧失与乙酰胆碱能导致神经功能低下有直接关系，这反向证明了胆碱能假说与其他神经递质因素假说。换句话说，乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂是目前研究最多、应用最广泛的临床AD治疗药物。

在临床上，毒扁豆碱（physosigmine，原型AChE抑制剂）和他克林（tacrine）等乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂先后用于治疗AD。但由于毒扁豆碱的半衰期短（仅30min），不少病人对他克林的耐受性差，且其具有肝毒性，限制了二者的临床应用[8]。

多奈哌齐（Donepezil）为一种具有可逆性的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，其成品以盐酸盐形式存在，于1996年得到美国FDA批准，1997年和1999年在美国和中国先后上市[12]。与他克林相比，多奈哌齐对神经元乙酰胆碱酯酶具有更强的选择性，药效学、药动学表现良好，良好的安全性指标，耐受性好，是他克林的替代药物。目前，盐酸多奈哌齐是美国治疗AD的首选药物[13]。

1.2多奈哌齐介绍

1.2.1结构和性质

多奈哌齐结构式

多奈哌齐（Donopezil）成品以盐酸盐形式存在。

法定名：盐酸多奈哌齐（E2020），简称盐酸DP

（Donepezil hydrochloride(Donepezil HCl)

化学名：1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚酮)]-2-亚甲基）哌啶盐酸盐，

1-benzly-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl pyridine hydrochloride

商品名：Ariceept（安理申）；Memac

分子式：C₂₄H₂₉NO₃HCl

分子量：379.5

CAS号：120011-70-3

物理性质：白色晶型粉末，熔点211.8-212.0℃，易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和正己烷。

用途：用于轻度至中度老年痴呆症（阿尔茨海默症，简称AD）的治疗

国外主要生产、销售公司：日本卫材(Eisai)、美国辉瑞(Pfizer)、意大利博莱科(Bracco)、美国惠氏(Wyeth—Ayerst)等。

国内主要生产、销售公司：济南诚汇双达化工有限公司、贵州圣济堂、江苏豪森、山东淄博新达、西安方舟、上海海尼、天津生力、重庆桑田药业有限公司。

1.2.2多奈哌齐的药理作用

（1）抑制胆碱酯酶的作用

盐酸多奈哌齐是一种中枢型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有特殊的可逆性。在患阿尔茨海默病时，认识功能障碍的发生机制与乙酰胆碱浓度减少有关，当乙酰胆碱释放进入突触间隙后，AChE把未与突触后神经元受体结合的乙酰胆碱降解为胆碱和乙酸，胆碱则被吸收至突触前神经元，用于合成乙酰胆碱。在临床试验中，阿尔茨海默患者每日口服一次剂量为5mg或10mg的多奈哌齐，在达到稳态时，进行对AChE的活性测定(红细胞膜)，结果显示分别被抑制63.6％和77.3％，多奈哌齐抑制红细胞AChE的作用效果与其大脑皮层的作用效果非常相似。另外，血浆中盐酸多奈哌齐与红细胞AChE的抑制作用和ADAS—cog量表(一种测量记忆力的敏感表)的变化明显相关[19]。

（2）减轻A B的神经毒性作用

AD的神经病理学特点之一，是淀粉样蛋白沉积老年斑(Aβ)为核心，目前的大多数学者认为：Aβ的沉积可能是AD病理演变过程的开始，接着胶质细胞被激活并最终引起神经细胞的退化死亡。通过线粒体活性的衡量，发现将多奈哌齐作为神经保护剂使用时，在临床常用浓度(10.6~10.7mol/L)下可减轻Aβ对小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞的神经毒性作用。但这种作用可被烟碱受体拮抗剂美加明(10-5M)和筒箭毒碱(10-5M)阻断，表明多奈哌齐的神经保护作用要经过烟碱受体。

（3）减轻自由基导致的神经变性

将小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞暴露在H202(150microM)中30min，我们注意到细胞的存活率以及谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性明显降低，同时丙二醛(MDA)的生成速率明显增加；而将小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞用多奈哌齐(10 microM)预处理后，再暴露在H202中，细胞的死亡率以及抗氧化物酶的活性明显降低，而MDA的水平明显降低。实验表明，多奈哌齐主要通过减少氧化障碍和能量代谢的障碍，降低H202对小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞的毒性作用[20]。

（4）对淀粉样前蛋白的影响

AD病人血小板中淀粉样前蛋白(APP)的比例减少，有人选择30例轻度至中度AD病人进行实验，对血小板用单克隆抗体(22C11)进行蛋白质印迹分析，比较高分子量APP(130kd)和低分子量APP(106和110kd)的免疫反应力的比例，结果显示，实验组和对照组患者血小板APP在基础值的比例没有不同，然而光密度比例的切数±SD有显著差异，对照组：0．45±0．17，实验组：0.77±0.29 (P＜0.001)。这表明多奈哌齐可增加AD患者血小板中APP的比例，表示多奈哌齐对APP在外周细胞中的运输和代谢有电位的影响[21]。

1.2.3盐酸多奈哌齐药动力特性

多奈哌齐口服吸收良好，相对生物利用度可达100％，且不受食物以及服药时间(早晨或晚上)的影响。在美国进行的人体药代动力学实验中，给健康的成年人服用单剂量的多奈哌齐(0.3—6.0mg共分6个剂量组)，血浆浓度和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比，达峰时间T_max为4.1±1.5h，半衰期t_1/2为81.5±22.0h，清除率Cl与剂量无关。健康成年人多剂量口服多奈哌齐(1、3、5mg/日)，连续口服21天，t_1/2为79.5±19.0h，14-21天血浆浓度达稳态，稳态血浆浓度Css为14．2 ng/ml，最高浓度比第一天高4-6倍。累积速率和间隙速率与剂量无关。

多奈哌齐主要经肝CYP450同工酶3A4和2D6代谢，有三条代谢途径：①经0-脱羟和羟基化作用生成M1，M2，它们分别与葡萄糖醛酸结合生成M11和M12；②经水解生成M4；③经N一氧化生成M6。其中主要代谢产物为Ml，M2，其次是M11、M12、M4和M6。用14C标记多奈哌齐进行测量，10d内原形药和代谢物共排泄了72％，其中57％经肾排泄(原形药占17％)，15％经消化道排泄。经消化道的排泄物中，以原形药(占104)为主，另有大量成分复杂的未知极性代谢产物。此外，血中有2504为原形药。有资料表明，肝、肾功能损害对多奈哌齐的药代动力学未产生明显影响。稳态时，多奈哌齐的人血浆蛋白结合率为95.604(其中7504与清蛋白结合)，这种结合是高容量、低亲和力的结合，而且与剂量和时间都不呈依赖性[21]。

1.2.4盐酸多奈哌齐的优势

盐酸多奈哌齐是第二个F D A批准的用于治疗阿尔茨海默病的药物，是一种有哌啶基团的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有高度的选择性，并且长效可逆，在治疗剂量范围内，多奈哌齐对AchE的选择性亲和力是对外围组织的丁酰胆碱脂酶(BuchE)的1250倍。明显抑制脑组织中的胆碱脂酶(AChE)，但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，对胸部组织(横纹肌)作用不首定。此外，多奈哌齐与其他胆碱能药物和其他胆碱酯酶抑制剂(如琥珀胆碱)协同作用，也与其他抗胆碱能药物联合使用，并可与抗胆碱药起拮抗用。多奈哌齐有多项优点：①作用时间长：每日只需口服1次：②药效强，效率是他克林的3倍：③安全性高，药物不良反应小，未显示有肝毒性。多奈哌齐适用于治疗轻到中度A D患者[22]。盐酸多奈哌齐不仅对阿尔茨海默病有明显的疗效，据报道盐酸多奈哌齐对轻、中度血管性痴呆同样有明显的改善作用。

1.2.5多奈哌齐的临床情况

以前的临床试验表明[24]，该产品很容易穿透血脑屏障，对中枢乙酰胆碱酯酶有可逆抑制作用，而无外围活动可能引起全身不良反应，LD50为0.014μmol/L，口服后3-4小时达血峰浓度，代谢缓慢，每日单剂量给药t1/2达70小时。

动物实验表明口服本品1-l0mg/kg可明显抑制脑内乙酰胆碱酯酶；药物脑内浓

度较血浆浓度高7-8倍，老年鼠血浆及脑内浓度比年轻鼠高出约3倍。

多奈哌齐通过肝脏代谢，主要消除途径是肾脏(79%)，肠道(21%)，原药主要通过尿道排出，代谢产物主要有C-去院化和经基化及其葡萄糖酸酸化，水解和N-氧化的产物。

多奈哌齐适用于老年人及肝肾功能不全患者中轻度、中度阿尔茨海默病的治疗，不需调整剂量，易给药，耐受性好。

一项为期14周II期临床实验显示,每天口服5mg在认知方面可得到明显的改变,

为期15周和30周的安慰剂平行对照III期试验显示，5mg或l0mg/天对轻、中度AD患者的认知功能有效，不良反应轻而短暂，且在连续使用1-2天后消失。

在一项161例55-85岁的患者的多中心双盲II期试验中,3mg和5mg组病人ADAS-cog测定有明显改善，治疗6个月后AD症状有最大改善，且这种明显改善可持续2年以上。一般副反应(主要为恶心、呕吐、腹部脏污、便秘等)为轻度至中度、短暂，仅发生于用药初期或调整剂量，发生率与安慰剂组相当。

在一项473例病人参加的m期双盲实验中5mg和lOmg组对ADAS-cog和CIBIC-Plus评分均有明显改善。

在英国，900名患者接受了6个月的治疗，其中80%的患者的认知功能得到改善或没有进一步下降。本品由日本卫材公司开发,1997年1月首次在美国上市薄膜包衣片(5mg和l0mg),目前已在美、英、德、瑞士等50多个国家上市,我国1999年批准进口该品种。

1.3多奈哌齐当前的合成工艺

多奈哌齐作为一种较好的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有广阔的市场前景，自问世之初就已上市，因此具有许多合成路线。通过查阅大量文献和资料，这里总结出五条经典的多奈哌齐合成路线。

1.3.1路线一

最早的合成方法是由日本Eisai医药公司在1989年报道的[28]，合成路线参见图1-1。该路线的收率不高（61.6%），第一步缩合反应要求的反应环境严苛，需要在低温（-80℃）、惰性气体氛围和强碱性条件，且过程中使用有毒试剂二异丙氨基锂（LDA）作为强碱性催化剂，需要小心使用，并且产物需要用柱色谱和重结晶提纯，生产不便。

1-1: Eisai医药公司报道的最早的多奈哌齐合成路线

1.3.2路线二

随后，EP535496报道了一条简洁的合成路线，然而，该合成路线的第一步反应生成的副产物较多，必须经过柱层析分离纯化，在加大操作难度的同时也增大了成本，合成路线参见：图1-2。同时，该步反应的收率较低使该合成工艺的总收率仅有24.4％[29]。