文 献 综 述

糖尿病是一种严重危害人类健康的全球性常见内分泌一代谢疾病,它是一组异质性临床症群,以长期高血糖为其共同主要标志。长期糖尿病病程常出现各种慢性合并症如心血管合并症、糖尿病肾病、搪尿病视网膜病、糖尿病神经病变、感染合并症等。当今世界上许多国家尤其是经济发展迅速的国家,伴随人民生活水平的提高、人均寿命延长和体力活动减少,糖尿病患病率呈明显上升趋势。1994年第巧届国际糖尿病学术大会上曾提出全世界糖尿病患者己有一亿人。此外,在搪尿病人群中发生冠心病(包括心肌梗塞)、缺血性或出血性脑血管病、失明等严重并发症者,较之非糖尿病人群多2一3倍或更多。按照WHO1985年的糖尿病分型方案将糖尿病分为胰岛素依赖型(I型)、非胰岛素依赖型(II型)、营养不良有关的糖尿病及其他类型糖尿病川。1997年,由美国糖尿病协会(ADA)提出了糖尿病病因学分类建议,将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病和其他特殊类型糖尿病121。2型糖尿病约占糖尿病人总数90%,其中约60%是超重或肥胖的患者。2型糖尿病的危险因素有遗传因素、环境因素等,2型搪尿病患者的胰岛B细胞分泌胰岛素或多、或少、或正常而分泌高峰后移,胰岛素靶细胞上的胰岛素受体或受体后缺陷导致胰岛素抵抗,但不存在胰岛B细胞自身免疫破坏,因而可以不依赖胰岛素治疗。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征,在发病机制中占重要位置,因此2型糖尿病尤其是肥胖的2型搪尿病患者常伴有高胰岛素血症。糖尿病的基本治疗原则是以饮食治疗、体力锻炼、降糖药物治疗为支柱。特别对于2型糖尿病患者,若体力锻炼和饮食治疗效果不满意,可口服降糖药。常用的口服降糖药有磺脉类、双肌类、a一葡萄糖昔酶抑制剂及唾哇烷二酮类药物。

1、瑞格列奈二甲双胍在糖尿病中的应用

盐酸二甲双胍是一种双胍类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病者。具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症（除外特殊情况-见注意事项）。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。瑞格列奈适用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者。瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。

2008年美国FDA批准诺和诺德公司（Novo Nordisk）的瑞格列奈＋盐酸二甲双胍复方片（replaglinide＋metformin HCl，PrandiMet）上市，用于治疗2型糖尿病。这是首个和唯一速效促分泌药瑞格列奈与胰岛素敏感药盐酸二甲双胍的固定剂量制剂。本品已被证明可降低不能采用美格列奈（meglitinide）和（或）二甲双胍很好地控制高血糖2型糖尿病成人患者的血糖。临床研究证明，本品可安全有效地降低血红蛋白A1c浓度。本品提供了两药在1片中方便服药的制剂。瑞格列奈刺激餐后胰腺分泌胰岛素，从而降低餐后2小时血糖（PPG），二甲双胍减少由肝产生的血糖量从而降低空腹血糖(FPG)，改善人体对胰岛素的自然反应。本品不可用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒。

本文的研究对象盐酸二甲双肌属双肛类口服降糖药,是肥胖或超重的2型糖尿病患者的第一线药物,其化学名为1,1一二甲基双肌盐酸盐,分子式是C4HI:NS.HCI,化学结构式见

图1盐酸二甲双肌化学结构式

盐酸二甲双肌水溶性极强,并可溶于甲醇,在乙醇中微溶,在氯仿或乙醚中不溶。

双肌类降糖药主要通过抑制肠道对葡萄糖的吸收,减少肝糖的异生作用,促进糖的无氧酵解,增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取与利用达到降低血糖的效果。由于促进无氧酵解,在患者肾功不全的情况下,双肌类降糖药具有引起高乳酸血症的危险,使其应用受到限制。而盐酸二甲双肌的无氧酵解作用较弱,且无磺酞脉类及胰岛素治疗所导致的因血清胰岛素浓度增加而引起的胰岛素耐受性,自问世以来得到了广泛的应用,也是目前获FDA批准使用的唯一一个双肌类抗糖尿病药,中国药典己正式收载了该药。

2、展望

糖尿病的防治，依然是糖尿病肾病学科上一大难题。近年来许多报道指出，在对新诊断2型糖尿病的治疗上，控制好餐后血糖的含量是治疗糖尿病和减少并发症出现的主要手段。餐后血糖的抑制，又主要体现在与服用药物的峰值差异上。瑞格列奈作为新型的非磺酰脲类药物，是以刺激胰岛细胞分泌胰岛素而发挥作用的，对于胰岛B细胞分泌正常的2型糖尿病患者来说，是较为有效的降餐后血糖的药物。瑞格列奈代谢途径是在肝内代谢，通过胆囊排泄，具有半衰期短的特点。在此方面，通过胃肠道代谢的磺酰脲类药物就存在对患者胃肠刺激性大，容易出现胃肠道反应等。传统的磺酰脲类药物具有公认的降糖效果明显、降糖力度强等特点，但是相对于长远治疗来说，这也是使患者出现低血糖症状的主要原因，在这方面，瑞格列奈的平稳降糖，尤其是在降餐后血糖方面，具有较高的临床价值。