文 献 综 述

氟喹诺酮类抗菌药的合成

1引言

近年来迅速发展的喹诺酮类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药, 具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好, 组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等特点, 已成为临床细菌感染性疾病的常用药物, 长期以来,国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰, 并对其含氟集团加以变革, 陆续开发出多种新药物投入临床使用^[1]。该类药物的抗菌谱逐渐拓宽, 从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱, 发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。从20世纪70年代至今, 喹诺酮类经历了4个发展阶段。从第4阶段开始, 喹诺酮产品有望占据抗感染药物的最大份额, 故有人预言, 21 世纪将是”喹诺酮时代”。尽管国内市场受到政策等大环境的影响而增长速度有所减缓,但也掩饰不了其耀眼的光芒。国际上许多大型跨国公司如辉瑞、百时美施贵宝、拜耳、葛兰素史克等, 正在大力开展喹诺酮类药的研究, 日本更是将喹诺酮类药作为主要发展方向, 以保持其世界第一的地位^[2]。第一代喹诺酮类仅对革兰阳性杆菌有效, 口服难吸收,ADR 多, 只限于敏感菌引起的尿路感染和肠道感染。新一代的喹诺酮类药物有的已应用于临床, 还有几十余种均处于临床前研究阶段。目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第二、第三代氟喹诺酮类药物。其中ABT-492^[3]是一种全新结构的氟喹诺酮类化合物，其作用靶点为细菌DNA拓扑异构酶， 目前处于临床试验阶段，用于治疗呼吸道和泌尿道感染。大量体外活性研究结果表明，该品具有优秀的广谱抗菌活性和杀菌活性，特别值得一提的是其对呼吸道病原体具有十分强的抗菌活性。该品的抗菌活性普遍优于其他喹诺酮类，其抗菌谱包括对喹诺酮类敏感和耐药的葡萄球菌及链球菌、对万古霉素敏感和耐药的肠球菌及厌氧菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌、军团菌、分枝杆菌以及诱发炭疽病的炭疽芽孢杆菌。啮齿动物全身性、呼吸道和股感染模型试验证明，该品在皮下注射或口服给药时的体内保护疗效优于或相当于对照药。目前处于II期临床试验阶段，有望成为治疗呼吸道和泌尿道感染的候选药物。

2喹诺酮类药物的发展^[4]

2.1第一代喹诺酮类药物

第一代药物为萘啶酸、吡哌酸, 20 世纪60年代上市应用, 仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染, 药代动力学及安全性不理想, 已属淘汰药物。

2.2第二代喹诺酮类药物

第二代药物的代表为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等, 应用于20世纪80 年代。它们的结构特点是通过化学修饰, 在主环6或8位加入氟原子, 所以被称为氟喹诺酮,对革兰阴性杆菌的临床疗效已超过青霉素类, 与第一代、第二代头孢菌素的疗效相似。氟喹诺酮产品的问世, 使医学界对喹诺酮药物有了新的评价并得到广泛的临床应用。

2.3第三代喹诺酮类药物