文 献 综 述

一、实验原理

1、定量构效关系(QSAR/QSPR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。

二维定量构效关系出现之后，在药物化学领域产生了很大影响，人们对构效关系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。二维定量构效关系方法是将分子整体的结构性质作为参数，对分子生理活性进行回归分析，建立化学结构与生理活性相关性模型的一种药物设计方法，常见的二维定量构效关系方法有Hansch方法、Free-wilson方法、分子连接性方法等，最为著名和应用最广泛的是Hansch方法。活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。结构参数是构成定量构效关系的另一大要素，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等。

2、本实验研究疏水参数，药物在体内吸收和分布的过程与其疏水性密切相关，因而疏 水性是影响药物生理活性的一个重要性质，在二维定量构效关系中采用的疏水参数最常见的是脂水分配系数，其定义为分子在正辛醇与水中分配的比例，对于分子母环上的取代基，脂水分配系数的对数值具有加和性，可以通过简单的代数计算获得某一取代结构的疏水参数。

常用的溶剂体系是由水与一种与水不互溶的有机溶剂组成，如正辛醇-水体系，所得的分配系数称为辛醇-水分配系数（K ow）。用辛醇是因为该体系近似于体内脂细胞膜-胞质溶胶体系对有机物的分配。正辛醇-水分配系数( K ow)为药物的疏水性测量提供了一个简单、连续的标度，已被广泛应用于药物化学等领域的研究[1]。药物的K ow数据是衡量药物脂溶性大小的重要理化性质。文献[2]研究表明,K ow与药物的生物活性、毒副作用、水溶解度、结构与选择性作用、药物动力学、吸收系数有良好的相关性，因此药物的K ow数据对于新药物合成有指导意义。此外,K ow可以用于预测药物的某些未知的物化性质,所以在药物的毒副作用评价方面，K ow研究是不可缺少的。K ow值的大小表征药物在人体内的迁移、转化和分配的能力、以及生物毒性方面都具有重要的意义。

3、测定分配系数最经典的方法是振荡法，这一方法的优点是简单、适用物质范围广、测定前不需获得物质结构。不过它也有不少缺点，比如耗时长（需至少24小时以达到分配平衡）、样品用量大等。特别是当物质的亲水性或亲脂性十分明显时，物质在某一相中的浓度就会相当低，这时就很难准确测得相应的浓度和分配系数。其他方法还有产生柱法、高效液相色谱法和电化学法等。

其中高效液相色谱法( HPLC)是利用药物在流动相间不同的分配比,通过测定药物的保留时间,计算得到色谱容量因子(k)。根据k与K ow之间的线性关系来测定K ow[6]。用HPLC法估算疏水性有快速简便等许多优点。就反相HPLC来说，首先是方法快速；其次是适用于含有杂质的物质或混合物，而且可应用于挥发性物质；方法的重现性好，测量范围为1-8个lg K ow单位。在流动相系统中加入有机改进剂，有可能使测定范围扩大到10-12-1012[3]。

容量因子k是反映化合物疏水性的色谱量度，可通过k= ( tR- t0)/t0 计算得到。研究表明[3]，lg k与流动相中有机溶剂的体积含量a成线性关系，相关方程如下:1g k= lg k0- S a 式中，lg k0 为截距, 是外推至纯水作流动相( a= 0) 时的化合物容量因子；S 为斜率。由于lg k0 可以消除流动相中不同有机溶剂的影响，本文用lg k0 来表示化合物的疏水性的色谱量度。研究外推至纯水作流动相时的高效液相色谱容量因子(k0)与正辛醇-水分配系数(K ow)的关系。通过13种已知lg K ow文献值的巴比妥酸类衍生物的lg K ow值对lg k0实验值进行多元线性回归分析，建立了估算巴比妥酸类衍生物的K ow的定量模型。用此模型预测了8 种巴比妥酸类衍生物的K ow。结果表明这种方法能较好地预测巴比妥酸类衍生物的K ow。

二、实验目的