文 献 综 述

1.1药物概况

以贝美前列素为主要成分的贝美前列素滴眼液，商品名卢美根（Lumigan），由美国爱力根公司（Allergan）开发， 2001年被美国FDA批准并在美国上市，迄今已在全球几十个国家上市销售。

贝美前列素是第二代前列素类抗青光眼药物，在国外已成为一线抗青光眼制剂。与拉坦前列素和曲伏前列素不同，贝美前列素是一种合成的前列酞胺，选择性的模拟了天然存在的前列酸胺的作用，因而具有降眼压作用。贝美前列素具有双重降眼压机制，能通过增加房水经小梁网及葡萄膜巩膜两条外流途径而降低眼压。贝美前列素 (Bimatoprost)，化学结构式如附件：

化学名称为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(E,3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式：C₂₅H₃₇N0₄，分子量为 415.5656，相对密度:1.145g/cm3.

1.1.1药理作用及其机制

贝美前列素通过增加小梁网通道和葡萄膜巩膜通道的房水流出，并降低表层巩膜静脉压而降低IOP。Brukaker等研究显示，对正常志愿者滴用0.03%比马前列素可使眼压下降20%，房水流出的张力阻力下降26%，房水流出的表面阻力下降31%。

1.1.1.1 对人睫状体的FP受体的激动作用^[15]

Woodward等研究^[16]发现，bimatoprost与猫虹膜括约肌前列素受体及其他一些受体没有明显的亲和力，从而认为bimatoprost有独特的药理学受体。然而，Sharif等^[15]的研究表明bimatoprost是FP受体的中效激动剂。FP受体是具有7次穿膜结构域的G蛋白偶联受体家族的成员，能够为travoprost、lantanoprost前列腺素及前列腺素拟似物所激动。FP受体存在于小梁细胞、传代睫状体上皮细胞株以及原代睫状肌细胞等各种培养人眼组织中，在睫状肌细胞有很多生理生化作用，例如，松弛猴睫状肌、收缩猫睫状肌、促进Ca2 內流以及活化有丝分裂原活化蛋白激酶，这有力地说明睫状体FP受体在房水动力学中扮演了重要角色。Sharif等将bimatoprost等天然前列素及其拟似物与转染了全长人睫状肌细胞FP受体的人胚肾细胞共同孵育，定量测定产生的肌醇磷酸，绘制出前列腺素浓度-肌醇磷酸产量曲线，经处理计算出bimatoprost的半数有效浓度（EC50）为694#177;293，是FP受体的中效激动剂，其作用可以被选择性FP受体拮抗剂AL-8810所拮抗。该研究结果否定了bimatoprost通过与所谓的前列腺胺受体而不是前列腺素受体结合而发挥作用的假设^[16]。研究还表明，前列腺素/前列腺素拟似物的FP受体结合亲和力与其激动剂效能具有高度相关性（r=0.93-0.96；Plt;0.0001）。

1.1.1.2对房水动力学的影响^[17]

Richard等^[17]对25个健康志愿者进行了随机、双盲、安慰剂配对对照研究，发现bimatoprost增强了压力敏感和非压力敏感房水流出途径从而有效地降低了眼压。用药后第2、3、4天用药眼眼压比对照眼眼压分别下降13%、20%、20%，均具有统计学意义（Plt;0.0001）。用药后第3天8:00~16:00、第4天0:00~6:00用药眼房水流动速度比比对照眼房水流动速度分别增加13%（P=0.007）、14%（P=0.014），说明bimatoprost可以增加房水流动，且这一作用在夜间尤为明显，而生理状况下夜间房水流动通常是受到抑制的。Bimatoprost增加房水流动速率的具体机制目前尚不清楚。用药后第三天，张力描记法测出的用药眼房水流出阻力比对照眼低26%，由此计算出的表现房水流出阻力降低13%，这说明bimatoprost影响了压力敏感性房水流出途径。假设bimatoprost不引起巩膜上静脉压持续降低，则房水动力学生理模型方程可知非压力敏感房水流出途径（与葡萄糖巩膜流出途径相对应）增强了50%。