第一章 文献综述

1.1 概述

吡蚜酮是防治蚜虫和粉虱的新型杂环类杀虫剂，由于其具有高效、低毒、高选择性、对环境友好等特点，为目前最好的抗蚜剂。随着全世界对环境保护越来越重视，吡蚜酮作为一个性能优良的新型农药，具有很好研究开发前景。吡蚜酮，别名吡蚜酮，分子式C₁₀H₁₁N₅O，外观为白色晶体粉末，熔点217℃，密度1.36（20℃），具有较好的光稳定性和热稳定性，在弱酸弱碱条件下稳定。吡蚜酮的主要性质如下表：

表1-1 吡蚜酮的性质

结构式如图1-1^[1]：

图1-1 砒蚜酮结构式

1.2 杀虫剂合成技术发展

杀虫剂的合成技术发展大致可以分为以下几个发展阶段：

第一个阶段，主要是以无机化合物为主的杀虫剂。这类杀虫剂出现在19世纪八十年代，称之为硫杀菌剂时期，主要是以硫元素为主的无机杀菌剂时期^[2]。

第二个阶段，有机合成杀虫剂时代。从20世纪40年代，有机合成杀虫剂占据市场以来，杀虫剂品种也发生了惊人变化。农药市场中统领了几十年的传统农药，逐渐被取代、萎缩，而新的有机仿生合成类农药不断诞生。在这个时期内，有机合成杀虫剂的发展大致又分了以下三个阶段发展方向：

(1) 以含氟、含杂环化合物为主体进行结构修饰与改造开发出效果更好、安全性更佳的新杀虫剂系列。例如苯甲酰脲类：除虫脲、定虫隆和啶蜱脲；酰肼类：抑食肼、虫酰肼和环虫酰肼等。

(2) 以具有农药活性但难以产业化的或存在某些不足的生物活性物质为先导物开发新杀虫剂。

(3) 以天然源物质出发开发新杀虫剂。采取化学合成与生物相结合的办法从天然源物质中寻找新的作用机制的杀虫剂^[3]。

第三个阶段，微生物杀虫剂时代。微生物农药兴起于20世纪70年代，1992年”世界环境和发展大会”第21条决议提出”到2000年要在全球范围内控制化学农药的销售和使用，生物农药的产量达到60%”。我国十分重视土地及水资源环境保护，已将发展”生物农药”列入议程，但受品种少、广谱性差等特点限制，目前还以有机合成杀虫剂为主^[4]。

从杀虫剂进入有机化合物领域以来，杂环起到了举足轻重的作用，是农药杀虫剂领域研究的热点和重点。杂环化合物中的吡唑、吡啶、嘧啶、噻唑、咪唑以及三唑等不断涌现出一些具有划时代意义的新颖药剂，从而引起了人们的重视，成为农药领域开发的热点，更已成为杀虫剂研究开发的主题^[5]。而吡蚜酮是三蚜酮类杀虫杀螨化合物，是一种较新型的农业。三蚜酮类杀虫杀螨农药出现较晚，是一类不同于以往农药作用方式的新药。众多的三蚜酮类化合物中，具有生物活性的较多，例如：1,3,5-三蚜-2,4-二酮和1,2,4-三蚜-5-酮具有除草活性和抗炎、抗病毒作用。三蚜酮类杀虫剂吡蚜酮是瑞士原诺华公司开发的一类新型杀虫剂品种，作用机制与传统产品的不同。该化合物低生态风险，具有高度的药效选择性。自进入市场以来，凭借优异的性能在全球市场的表现非常抢眼，吡蚜酮的作用范围十分广泛，能防治多种病害^[5]。

1.3 吡蚜酮的作用原理

吡蚜酮是吡啶杂环类的杀虫剂的代表，具有独特的作用方式。昆虫一旦接触该药剂，立即停止取食，产生”口针穿刺阻塞”效果，且该过程为不可逆的物理作用，通过实验室电穿透图像（EPG）技术研究表明，通过点滴、经口、注射（触杀、胃毒、体内传导）三种方式都会立即产生”口针阻塞作用”。吡蚜酮在植物体内具有内吸传导性，穿过植物的薄壁组织进入植物体内，植物韧皮部和木质部内进行向顶端和向根的双向传导。吡蚜酮还是一种环境友好型杀虫剂，毒理学数据显示，吡蚜酮对哺乳动物毒性很低,对大多数非靶标的节肢动物、鸟类、鱼类、捕食螨类天敌安全，且其代谢产物淋溶性，对地下水污染极小，因此在综合防治(IPM)中具有出色的表现^[6]。

其应用范围十分广泛，对一些重要的同翅目害虫的成虫和幼虫都有很好的防效，因此几乎适用于常用的农作物中。一言概之，吡蚜酮具有低生态风险、适用范围广、药效持久的特性，且选择性高，是未来杀虫剂发展方向的指南针之一^[7]。

1.4 吡蚜酮生产和中间体的研究进展

1.4.1 吡蚜酮的合成方法

文献报道由氨基三蚜酮或其盐酸盐与3-氰基吡啶合成吡蚜酮，收率92.5% ，氨基三蚜酮的合成方法有两种：（1）三氟乙酸乙酯法（2）乙酸乙酯法。其合成路线化学反应方程式如下：

(1) 三氟乙酸乙酯法：

图1-2 三氟乙酸乙酯法合成吡蚜酮

三氟乙酸乙酯法合成吡蚜酮该路线由三氟乙酸乙酯出发，经过肼解、合环、氮烷基化和肼缩合成乙酰基三蚜酮胺，乙酰基三蚜酮胺经水解、催化加氢成吡蚜酮^[8]。

(2) 乙酸乙酯法:

图1-3 乙酸乙酯法合成吡蚜酮

乙酸乙酯法经过的路线是用乙酸乙酯代替三氟乙酸乙酯，也是经过肼解、合环、氮烷基化和肼缩合成乙酰基三蚜酮胺，乙酰基三蚜酮胺经水解、催化加氢成吡蚜酮，使得原料易得成本有所下降。比较上述两种方法，方法二具有原料易得，反应条件温和，收率高等优点^[9]。

1.4.2 吡蚜酮的合成及中间体的研究发展

主要研究内容包括以下几个方面：

(1) 乙酰肼的合成方法：

乙酰肼是重要化工原料，它可以用来合成镇痛药物、抗癌药物、牙齿缓蚀剂、片晶活性指数抑制剂、彩色定影液的防雾剂、稳定剂和金属酸洗防腐剂等，尤其是用乙酰肼为原料制备氨基甲酸醋类杀虫剂，可避免直接使用异睛酸甲醋对人体和环境造成的毒害，有关乙酰肼的报道很多，其合成路线有4种：

①在催化剂存在下，肼的乙酰化反应:

图1-4 乙酰肼的合成

②乙酸乙酯与水合肼在无水乙醇中的反应：

图1-5 乙酰肼的合成

③乙酸乙酯与肼直接反应：

图1-6 乙酰肼的合成

④乙酸乙酯与水合肼直接反应：

图1-7 乙酰肼的合成^[10]

通过对以上述合成路线分析，第一条路线使用了催化剂，催化剂回收困难，增加了产品的成本。第二条路线使用了大量溶剂乙醇，工业化生产的话定会增加原料和设备的投资。第三条路线使用到无水肼，无水肼不宜得到，而且毒性较大。通过比较可知第四条路线较为经济，所以选择第四条路线来进行乙酰肼的合成制备^[11]。

(2) 中间体噁二唑酮的合成是吡蚜酮合成的关键，传统的合成方法有两种：一种是用二氯乙烷为溶剂，一种是用乙酸乙酯为溶剂。

① 用二氯乙烷为溶剂反应的方程式：

图1-8 二氯乙烷为溶剂生成体噁二唑酮

② 用乙酸乙酯为溶剂的反应方程式：

^[12]

图1-9 乙酸乙酯为溶剂生成体噁二唑酮

反应①虽然用固体光气替代光气进行了反应，符合绿色化学的要求，此方法采用二氯甲烷做溶剂需要耗费大量的溶剂，而且在反应过程中有大量的乙酰肼盐酸盐生成析出附着在反应器皿壁上，导致原料转化率低，原料转化率低，势必导致工业生产过程中增设乙酰肼回收工序，成本增加而且仪器的效率低，而且氯化氢的排除方式为加热排除，实验中发现排除氯化氢的时间过长，能耗大，而且溶剂损失过多，反应器效率低下，产品泛灰而且带有强烈的三光气气味，产率和产品纯度低，产品必须经过提纯才能进一步使用。

反应②可以较高产率的得到噁二唑酮，但是在合成过程中使用了大量的剧毒物质光气，光气的强烈杀生性而被国家列为控制许可生产和使用的剧毒物质，且安全环保要求极高，仅允许在定点的光气生产厂使用，使得无资格生产光气的农药厂不能生产本品，所以使得噁二唑酮的生产受到很大的局限性。

(3) 中间体丙酮基噁二唑酮的合成是吡蚜酮合成的重要步骤之一，传统的合成方法有氢化钠法和甲醇钠法两种方法：

① 氢化钠法制备丙酮基噁二唑酮合成，反应方程式如下：

图1-10 氢化钠法制备丙酮基噁二唑酮

② 甲醇钠法制备丙酮基噁二唑酮合成，反应方程式如下：

^[14]

图1-11 甲醇钠法制备丙酮基噁二唑酮

分别对两种方法进行工艺研究，在最佳的反应条件下，氢化钠法产品产率可达88%以上，甲醇钠法产品产率可达78%以上。研究发现在氢化钠法合成丙酮基噁二唑酮的过程中，所需氢化钠的纯度必须高于90%以上，否则，后处理麻烦，产品纯度和产率低，但是高纯度的氢化钠价格昂贵，产品成本过高；在甲醇钠法合成丙酮基噁二唑酮的过程中，需在两个体系下进行，否则，副反应过多，原料消耗过大，产品处理繁琐，但是在两个体系下进行，原料转化率低，产品产率低在以上研究的基础上，提出弱碱法合成丙酮基噁二唑酮，产品成本低、处理简单，通过对工艺条件的研究，使丙酮基噁二唑酮的产率可达84%以上^[15]。

(4) 中间体氨基三蚜酮的合成是吡蚜酮合成的重要步骤之一，最适合成方法为弱酸水解法：

氨基三蚜酮的合成:

图1-12 弱酸水解法生成氨基三蚜酮^[16]

此反应用唑丙酮与水合肼经过扩环反应制得目标产物，该路线反应条件比较温和，适当控制反应条件，选择合适的反应溶剂（文献中报道此反应所使用的溶剂有异丙醇-水体系、异丙醇、乙醇、甲醇等）、物料比例以及后处理条件，可以得到较高的收率。

(5) 吡蚜酮的合成

① 3－醛基吡啶合成吡蚜酮，反应方程式如下:

图1-13 3－醛基吡啶制备吡蚜酮

② 3－氰基吡啶合成吡蚜酮，反应方程式如下：

图1-14 3－氰基吡啶制备吡蚜酮

吡蚜酮有两种合成方法，一种通过醛基吡啶合成，另一种通过氰基吡啶合成。两种方法都是通过催化加氢完成的，在反应中催化剂都是兰尼镍，投料为催化剂量，氢压都为0.5～1MPa，这些因素基本都恒定。通过实验证实，醛基吡啶合成吡蚜酮的产率比氰基吡啶合成吡蚜酮的产率略高，但是醛基吡啶的价格过于贵，如果用醛基吡啶的话成本过高，所以选择氰基吡啶来合成吡蚜酮^[17]。

1.5 乙酸乙酯合成3-氢-5-甲基-2-酮-1,3,4-噁二唑的反应原理

1.5.1 乙酸乙酯合成乙酰肼

反应方程式：

向500ml的四口烧瓶中加入156.0g(1.77mol,99%)乙酸乙酯，加热到回流，在1小时内向四口烧瓶中滴加110g(1.76mol,80%)水合肼，滴加完成后回流反应7小时。反应反应液先以低真空脱掉大部分水、乙醇和过量的乙酸乙酯，再以高真空脱净低沸点物(30min以上)，脱溶时水浴温度控制在85℃以下(一般在65℃就可以)，得残余物127g（此残余物中含有少许水及水和肼），收率在97%左右。

1.5.2 乙酰肼合成3-氢-5-甲基-2-酮-1,3,4-噁二唑

反应方程式：

在500ml四口反应瓶中先加入40.5g（0.1365mol）固光和80g乙酸乙酯,开动搅拌使釜内物料充分混合并加热到30-40℃使固光溶解在乙酸乙酯中，然后将瓶中物料倒入250ml恒压滴液漏斗。在瓶中加入25g（0.5mol）乙酰肼、90g乙酸乙酯和碳酸氢钠67.5g，开动搅拌使釜内物料充分混合，温度控制在15-20℃，滴加固光和乙酸乙酯混合溶液，在3~4小时内滴加完，滴加过程中控制温度不超过20℃。滴加完后继续在20℃保温反应4小时，每隔1小时取样分析乙酰肼转化率变化情况，乙酰肼转化率应≥97%，pH值≥7，如转化率偏低，可延长反应时间，或者补滴加少量碳酸氢钠，直至转化率满足要求。反应结束后冷却，真空滤出盐，滤饼用25g乙酸乙酯洗涤并抽滤。取油相，重新加入到反应釜内，加热到85～90℃之间，先常压蒸发溶剂，然后真空下脱出其余溶剂，冷却，结晶滤得产品。产品称重并取样分析，产品量应在30~35g，含量≥95%。

1.6 吡蚜酮的合成工艺研究意义和内容

1.6.1 研究意义

我国是一个农业大国，重视发展农业始终是我国的战略大计。纵观历史，农业发展是一个逐步演进过程，从最原始的刀耕火种，发展到使用工具的铁犁牛耕，再到机械化，直到如今的现代化农业，农业的每一次变革，都是先进生产力发展的结果。农业必将会随着科学技术的不断发展而发展创新，逐步发展成为高效、高产、优质、生态的具有多层次效益理念的生产模式，农业将进一步向高技术、信息、生态、有机农业迈进。从多方面可以看出农业发展是一个渐进的动态过程，农药作为农业发展的重要支持品，必须随着农业发展的新理念而发展创新，在现代农业的新理念要求下，农药必须向着高效、安全、经济、环境相容性好的方向发展。

农药是用于防治病虫害，调节农作物生长及发育的精细化学品，对促进农业增产高产、保障农业丰收和人民生活具有不可缺少的作用。从上个世纪开始，化学农药已经在农业中大规模的使用，极大地提高了农作物的单产、推动了农业的迅速发展。但是随着社会的发展，人们越来越深刻的认识到使用化学农药给环境带来很大的危险，环境问题越来越严重，于是人类开始从生态学的角度树立新的概念来评价和督促农药的开发，但是在在众多的防治手段中，使用化学农药仍是耗能最低、使用最简便、防治最迅速、效果最明显的作物保护措施，是维护和保证现阶段农业高效发展的必由之路。

随着人类对环境问题和生态问题的越来越重视，化学农药的发展将在”高效、低毒、无污染”的要求下发展,化学农药将进入现代农药新时期，所谓的现代农药，就是指在保障人类健康、维护生态平衡和对环境友好的前提下，通过精细化工、生物技术等高新技术有效集成，制造和生产既能有效保护生物多样性，又能抑制病虫害的具有特殊活性的化合物，其主要为化学农药和生物农药。

吡蚜酮为高效、广谱、低毒、环境友好杀虫剂的优良品种，其独特的通过影响昆虫的进食行为，使昆虫拒食而死。该药剂能很快渗透到植物组织中，残效达一个月。它无交互抗性，对天敌高度安全，十分适合抗性害虫的防治。自从上市以来在各个国家纷纷获得登记，被誉为是防治飞虱和蚜虫的新一代特效药。吡蚜酮通过多年的推广可以应用于水稻条纹叶枯病、黑条矮缩病和玉米粗缩病的灰飞虱防治已显示出其卓越的效果，也将会给中国的农业生产带来明显的经济效益和社会效益^[19]。

1.6.2 研究内容

目前，吡蚜酮大量出口，国内生产能力不足、生产效率低下面对这一现实问题，开发出生产工艺操作简单、成本低廉的工艺路线非常适合中国国情。本课题将从原料立足国内，以乙酸乙酯和水合肼为原料，研究中间体生成的方法，改变中间体生成的温度、反应时间、回流时间等条件，对具体的合成方法与关键反应的适合反应时间及温度等进行了详细的探讨与比较，总结各种方法生成中间体的生产率。

第一章 文献综述

1.1 概述

吡蚜酮是防治蚜虫和粉虱的新型杂环类杀虫剂，由于其具有高效、低毒、高选择性、对环境友好等特点，为目前最好的抗蚜剂。随着全世界对环境保护越来越重视，吡蚜酮作为一个性能优良的新型农药，具有很好研究开发前景。吡蚜酮，别名吡蚜酮，分子式C₁₀H₁₁N₅O，外观为白色晶体粉末，熔点217℃，密度1.36（20℃），具有较好的光稳定性和热稳定性，在弱酸弱碱条件下稳定。吡蚜酮的主要性质如下表：

表1-1 吡蚜酮的性质