文献综述

L-鸟氨酸苯乙酸很成工艺的改进

1. 肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）

肝性脑病( HE) 是以各种严重肝脏疾病所引起的代谢紊乱为基础的中枢神经系统(CNS) 功能失调综合征,以神经精神症状为主,临床表现为意识障碍、昏迷、行为异常,可有扑翼样震颤和构音障碍,出现病理反射、血氨升高、特征性脑电图异常(高幅慢波) , HE 的这些异常临床表现的程度和范围很广。目前存在的肝性脑病致病学说主要有:经典的氨中毒、锰离子、假性神经递质、γ2氨基丁酸、血浆氨基酸失衡学说等,其中氨中毒学说仍占中心地位,降低血氨依然是治疗HE 的主要措施之一。

临床上在治疗肝性脑病时，提供了各种降血氨的药物治疗方法。例如，乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸、某些鸟氨酸单盐、精氨酸以及多种药物联合使用。但这些都存在着各自缺点，乳果糖的不良反应较多，门冬氨酸鸟氨酸治疗轻型肝性脑病的成本又相对较高，而鸟氨酸单盐产生的单离子对于肝病患者的电离子平衡有影响，精氨酸的疗效不明显并且还可以引起高氯性酸中毒、高钾血症。而多种药物联合使用，上述问题同样存在。

2. 以上几种药物或联合使用药物都有或多或少的限制的，在这种背景下新的药物----L-鸟氨酸苯乙酸问世：

Jos#233; Antonio Arranz等人进行了一项研究评估L-鸟氨酸苯乙酸是否会影响神经功能的试验。将经过一系列预处理的大鼠作为初始实验对象，对麻醉大鼠进行L-鸟氨酸苯乙酸给药治疗3天,测试出振幅和延迟的运动诱发电位的振幅和延迟保持稳定在(-1%和 1%),而对照组即未给麻醉药的小鼠的运动诱发电位振幅下降了21%和延迟增加 12%(p lt; 0.01)。L-鸟氨酸苯乙酸能使等离子体中的氨的增长速率降低45%，使大脑神经递质中的氨的增长速率降低48%。同时使体内的谷氨酰胺快速生成。此外L-鸟氨酸苯乙酸能降低大脑神经递质中的氨和谷氨酸浓度约50%。L-鸟氨酸苯乙酸能够预防出现在肝性脑病病患的胃肠血液中的诱导运动诱发电位中的异常情况。这可能是由于谷氨基酰胺的合成跟新陈代谢的增强，从而使血氨改变速率降低以及使神经递质中谷氨酸盐保持稳定。因此L-鸟氨酸苯乙酸可能是一种能够很好的治疗由肠胃血液引起的肝性脑病的药物。

美国的公开文本2008/0119554描述了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸可以用酶促转化法制备。例如，将氨酸进行酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可以购买得到，也可从用于治疗急性高血氨症的可注射溶液内得到。

尽管盐形式可以显示出改善的降解特性，但是某些盐类，特别是钠盐或氯化物盐，当治疗患有肝性脑病患者时可能是不良的，例如高钠摄入对于腹水、体液过负荷以及电解质失衡的肝硬化患者很危险。类似的，某些盐类因为能增高渗透压，将难以经脉给药。高浓度的过量盐分就需要稀释很大体积的溶液用于静脉给药，这样反过来又导致体液过负荷。因此，存在那些有利于肝性脑病或普通存在液体过负荷和电解质失衡的其他情况有力的L-鸟氨酸苯乙酸盐的需求。

3. 美国欧塞拉治疗有限公司推出大批量、小批量还有去中间体的方法制备L-鸟氨酸苯乙酸。