文 献 综 述

1.1右兰索拉唑概况

兰索拉唑是继奥美拉唑之后,第二个上市的质子泵抑制剂。由于引进了氟，使其性质有别于奥美拉唑，热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性[1] 。兰索拉唑用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性，食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。而市售的兰索拉唑无一例外都是消旋体，临床表明有头痛、腹泻、恶心等不良反应，长时间服用兰索拉唑消旋体也可能形成肝细胞瘤和胃类肿瘤。一些药物学研究表明[2] (R)-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索啦唑毒副作用比消旋体要低。2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐经缩合成右兰索拉唑中间体兰索啦唑硫醚，再经不对称氧化制得R-兰索拉唑，粗品经纯化得到化学纯度99.6% ，光学纯度99.8% 的目标产物，总收率37.9%[3]。右兰索拉唑中间体在此工艺中起重要作用，右旋兰索拉唑2010年全球年销售额为2.07亿美元,2010年零售商品名药物top200中右兰索拉唑缓释胶囊位于105为零售额为3.13亿美元，增长254%。随着经济发展和社会节奏的变化，消化性溃疡的发病率会逐渐增加，且本类疾病的复发率较高，使得质子泵抑制在未来会有更大的增长空间。右兰索拉唑由原研武田制药公司研发，于2009年1月获得美国FDA批准上市。右兰索拉唑在国内未上市，消旋体获准上市厂家较多，主要为口服剂型、片剂、胶囊等。

1.2 右兰索拉唑中间体的合成方法

目前，右兰索拉唑中间体的合成方法已有报道[4-14]，文献[4]报道的方法：2, 3-二甲基吡啶经硝化、取代、酰化、水解得兰索拉唑硫醚即右兰索拉唑中间体,其工艺路线见图 1

图 1

文献[5]报道方法为:以2，3-二甲基-4-硝基-氧化吡啶为原料，经过酯化、取代等反应生成化合物 6，最后与2-巯基苯并咪唑缩合得到右兰索拉唑中间体。 其工艺合成路线见图 2

图 2

文献[6]报道的其工艺路线为：以2- 氯甲基- 3- 甲基- 4- ( 2, 2, 2- 三氟乙氧基)吡啶盐酸盐为原料，与2-巯 基苯并咪唑缩合[3，4]制得右兰索拉唑中间体5- 甲氧基- 2- [[(4- 甲氧基- 3，5- 二甲基- 2- 吡啶基)甲基]硫基]- lH- 苯并咪唑，其合成路线见图3:

图 3