一、 残留溶剂

药品中的残留溶剂系指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全除去的有机挥发化合物^【1】。在原料药合成工艺中选择适当的溶剂可以提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和关键的物质。当药品中所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害。因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。

ICH制定的”Q3C杂质：残留溶剂的指导原则”将药品生产和纯化过程中常用的69种有机溶剂按照其对人体和环境的危害程度划分为4类。第一类为应避免使用的溶剂：对人体致癌物、疑似的人体致癌物或能限制境造成公害者。这类溶剂在原料药、赋形剂或制剂生产中应尽量避免使用。第二类为应避免使用的溶剂：为能导致动物非遗传毒性致癌或可能导致其他不可逆毒性反应的试剂。第三类为低毒性溶剂：为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂。但该类溶剂中许多尚未进行过长期毒性或致癌研究，仅在急性毒性或短期毒性试验中表现为几乎无毒和无遗传毒性。在无需论证的情况下，该类溶剂的残留量不高于0.5%是可以接受的。第四类为没有足够毒性资料的溶剂：该类溶剂在赋形剂、原料和制剂的生产中也许会被采用，由于尚无足够的毒理学数据，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告^【2】。

二、溶剂残留检测方法

早期用来测定药品中残留溶剂的最简单的方法是干燥失重法。也就是在加热的过程中通过样品质量的减失来测定残留溶剂的含量。其经典的干燥失重法需要几克样品才能达到0.1%的检出限^【3】，如果使用热重测定法，使用几毫克的药品就能达到100#215;10^-6的检出限^【4】。

气相色谱法具有良好的分离能力和高灵敏度特别适用于药品中残留溶剂等复杂样品的分析。随着气相色谱技术的发展，毛细管色谱柱已逐步代替分离效率较低的填充柱；FID检测器是应用最广泛的检测器，其检测灵敏度高、线性范围宽、耐用、操作简单、重现性好，尤其适用于残留溶剂等微量有机化合物的分析^【5】。据样品前处理和进入气相色谱的方式，可以将气相色谱法分为3类：直接进样气相色谱法、顶空气相色谱法和固相微萃取气相色谱法^【6】。顶空气相色谱法中根据取样和进样方式的不同可以分为静态顶空和动态顶空两种。静态顶空分析是用气体对液体或固体样品中的挥发性组分进行萃取的一种预处理方法，与其他预处理方法相比，顶空分析更加简便、干净、快速、不需要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化。顶空气相色谱法的原理基于Dalton定律、Raoult定律和Henry定律^【7】。静态顶空气相色谱法常用于水溶性药物的残留溶剂的测定，而对微溶于水或不溶于水的药物中残留溶剂的测定仍然具有一定的局限性。该法是将样品置于密闭的顶空瓶中，在一定温度下达到平衡后，取顶空气体进行气相色谱分析，可以克服直接进样法的主要缺点，药品本身不进入气相色谱，只有易挥发的残留溶剂等杂质进入气相色谱进行分析，是药品残留溶剂测定中最为广泛的技术^【8】。静态顶空气相色谱分析的特点是两相间存在平衡问题、不需要用气体吹扫、样品存在于平衡的气相中、样品用气密性注射器进样；动态顶空气相色谱分析的特点是没有两相间存在平衡问题、要用气体吹扫液相或固相、吸附剂吸附（或用冷阱富集）样品并浓缩、样品从吸附剂上脱附进入色谱柱^【9】。

三、右兰索拉唑简介

反酸为一种常见症状, 是指胃内容物经食管反流达口咽部, 口腔感觉到酸性物质的现象。其与十二指肠内容物经胃、食管反流达口咽部, 口腔感觉到出现苦味物质的现象, 统称为反流。若每周持续反流2次以上则可被诊断为胃食管反流病( GERD )^【10】。质子泵抑制剂( PPI)可用于GERD 的治疗, 但对于难治性GERD 的疗效仍不理想。质子泵抑制剂是一类作用于H -K ．ATP酶的强效抑酸药，自1988年第一个PPl奥美拉唑上市以来，至今全球已有8个PPI产品上市，包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索拉唑、瑞伐拉赞、艾普拉唑、右兰索拉唑^【11】。本武田制药公司开发的Kapidex ( 代号: TAK-90MR, 通用名:dex lansoprazo le, 右兰索拉唑)为该公司曾经开发的兰索拉唑( lansoprazo le)的R-对映异构体的双层缓释制剂, 可持续抑制胃酸分泌, 故能持续改善GERD症状, 效果显著且耐受性良好。

四、右兰索拉唑的合成

1 仪器与试剂