克唑替尼（Crizotinib），化学名称为3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，是由辉瑞公司研发的多靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年获美国FDA批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC），成为全球第一个口服的EML4-ALK融合基因抑制剂，也推动了靶向药物向个体化治疗的发展。克唑替尼是一种ATP竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制c-Met/肝细胞生长因子受体（HGFR）和ALK两种酪氨酸激酶以及它们的致癌变异体。

Met蛋白酪氨酸激酶是肝细胞生长因子的细胞表面受体，c-Met 14外显子突变、基因扩增和蛋白过表达等可导致HGF/c-Met信号通路的异常激活，从而引起多种生物效应，通过增强肿瘤细胞增殖、存活、侵袭及血管生成而促进NSCLC的发生发展。有体外研究发现克唑替尼能选择性抑制细胞Met蛋白的磷酸化，同时抑制依赖Met的细胞增殖、迁移和侵袭，从而抑制肿瘤发展。

约2%~7%的NSCLC患者存在ALK基因重排，国内NSCLC患者ALK阳性率约为3.3%~6.1%，其中EML4-ALK融合基因最为常见。该融合基因包含了部分EML4基因和ALK基因，该融合激酶通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，导致细胞具有致癌性。克唑替尼的主要机制为抑制ALK激酶与ATP的结合及结合之后的自身磷酸化，从而抑制激酶的激活，降低激酶活性，达到抗肿瘤作用。

克唑替尼的不良反应大多较轻微，多为1~2级。最常见的不良反应为便秘、水肿、恶心、腹泻和视力障碍。其中，饮食可使恶心等症状减轻，且胃肠反应相对于EGRF酪氨酸激酶抑制剂较轻。部分3~4级不良反应，包括丙氨酸转氨酶升高和中性粒细胞减少症。研究表明，克唑替尼的不良反应大多在治疗初期出现，且反应较轻微并可恢复，故对于ALK阳性的患者是一种较好的选择。

克唑替尼无细胞毒效应，可稳定病情，延长患者的无疾病进展生存期，是在对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药。其治疗ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC的良好效果给靶向药物的发展带来了新的启迪。克唑替尼获美国FDA批准作为ALK阳性的晚期NSCLC分子靶向药物，但对于其他肿瘤疾病的治疗仍需要进一步研究。

肺癌是全世界最常见且发病率最高的恶性肿瘤。据2014年世界卫生组织报道，全球范围内每年有180万的新发病例和160万的死亡病例；在我国，随着环境污染问题日益严重，每年新发病例为67.7万，致死人数达56.5万，均为世界癌症患病率和死亡率排行榜第一。克唑替尼是目前非小细胞肺癌的首选治疗药，有着较好的市场前景，因此其研发开发上市和制备技术的发展受到越来越多的关注。

2. 研究的基本内容与方案

(1) 克唑替尼合成工艺研究

制备克唑替尼的关键和难点在于其关键手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成。文献报道了多种合成方法，不对称催化合成需要制备手性催化剂，其中过渡金属和手性配体价格昂贵，且反应条件相对苛刻；酶催化法所需的生物酶不易获得，反应条件苛刻，反应步骤多等限制了其进一步应用；手性拆分法步骤繁琐，收率较低等。本设计以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，以二异松莰基氯化硼为手性还原试剂，实现了对克唑替尼关键手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不对称合成。

合成克唑替尼的完整的工艺路线为：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，以二异松莰基氯化硼为手性还原试剂，合成中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，中间体经Mitsunobu反应、还原、溴代、Suzuki偶联并脱除Boc保护成功合成克唑替尼。