N-甲基化反应是有机合成和生物转化过程中一类重要的反应，广泛应用于合成肥料、杀菌剂、合成皮革和聚合物中，甲基取代的胺广泛存在于染料、天然产物、药物、精细化学品中，有的直接用作溶剂和配方剂。其中N-甲基氨基酸是一类重要的修饰的氨基酸，已被广泛用于药物化学和生物化学中，来改变构象，限制分子的灵活性和增强药效。将N-甲基氨基酸掺入肽中可增加其药代动力学有用的参数，如膜通透性，光解稳定性和构象刚度等。

因此研究N-甲基胺和N-甲基氨基酸具有重要的意义。

常见的含N-甲基的药物有盐酸帕唑帕尼，它对血小板源性生长因子受体(PDGFR),血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)-2、及c-Kit等具有显著的抑制作用,对非小细胞肺癌、肾细胞癌、肉瘤等多类肿瘤有抑制作用，另外还有麻黄碱、对氨基苯甲酸类局麻药、嘧啶类受体拮抗剂等。部分药物如下图结构所示：

盐酸帕唑帕尼 麻黄碱 伪麻黄碱

图 药物分子中的N-甲基结构

制备甲基化胺的常用方法有直接甲基化法、还原胺化法、通过中间体还原、其他方法。

传统上的N-甲基化伯胺方法是通过使用剧毒并且危险的碘甲烷和硫酸二甲酯来作甲基化试剂,在碱的参与下完成。这个反应很难控制,因为反应生成的单甲基化的产物亲核性比伯胺的亲核性更强,因此容易反应生成二甲基化的产物。最近几年发展的以二氧化碳为碳源胺的甲基化反应:当然使用氢气为还原剂是最为绿色的反应,也有实现工业化的潜在可能性。但是当使用氢气为还原剂时,反应条件比较苛刻,需要的反应压力很高(此时原料中有两种反应物是气体,必然导致反应压力的升高),反应温度也较高,要真正实现工业化还有很长的路要走。使用硼烷做还原剂时,可以在温和条件下,实现胺的甲基化反应,但是硼烷比较昂贵,且活性较高,对实验操作要求比较严格。相对来说氯硅烷是一个比较合适的还原剂来实现二氧化碳和胺的甲基化反应,反应条件较为温和,且实验操作简便。然而己经报道的这些催化体系中的催化剂的合成一般比较复杂,价格比较昂贵,且多数催化剂催化反应的选择性不高,经常会产生N-甲酰化产物。

因此寻找低毒、廉价、高效、高选择性的方法合成N-甲基胺仍显得十分必要。在以前的工作中，我们采用合成中间体N-取代的羰基咪唑，然后经过硼氢化钠还原可以得到甲酰胺，故我们可以采用更强的还原剂：NaBH₄/I₂的体系进行还原可以得到N-甲基胺。该方法不使用昂贵的催化剂，可以得到单一的N-甲基胺产物，且底物适用性广（羧酸、胺、异氰酸酯均可以得到中间体N-取代的羰基咪唑，然后进行还原得到N-甲基胺）。

2. 研究的基本内容与方案

拟采取的研究方法：