1.课题研究的目的、意义；

肿瘤一直是一个困扰全世界的重大公共卫生问题。随着人口的不断老龄化，癌症带给我们的负担日益加重，肿瘤类疾病每年都会剥夺成百上千万的生命，且有趋势超过心脑血管疾病成为第一大致死因素。

肿瘤是一种多复杂机制的疾病，早期的治疗方法有外科手术、放疗、化疗等手段，会带来一些副作用，对患者带来一些不必要的身体损伤，比如临床上治疗过程中出现恶心、呕吐、头晕、头痛等。乳腺癌治疗主要以化疗、放疗以及手术为主，在此基础上研究获得了治疗乳腺癌的新型抗体药物和最新医疗方法。但由于大多数抗癌药物往往会对正常乳腺细胞产生毒性或者癌细胞对药物产生耐药性。

COX-2 可通过前列腺素途径在肿瘤免疫应答中 发挥抑制免疫的作用。塞来昔布(Celecoxib) 是一种特异性环氧化酶 2(COX-2) 抑制剂,是非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）一种，可抑制肿瘤的生长及新生血管生成，诱导细胞凋亡，逆转多药耐药（multi-drug resistance, MDR），并加强化疗药的放射敏感性和细胞毒性作用，与化、放疗产生协同作用，进而影响肿瘤的发生、发展 ，现已被广泛应用于各类肿瘤的化疗及放疗增敏治疗。但塞来昔布在生物药剂分类上属于Ⅱ类药物，水溶性很差，溶解度为3～7 μg/ml。溶出度是其体内吸收的限制因素，导致其口服制剂生物利用度低且吸收差异较大。

将纳米技术应用于药物靶向性研究，系利用纳米粒子的表面效应、量子化效应，使其在药物传递方面具有高效、定向、特异性强的优点。粒径为50～200 nm的纳米粒进入循环系统后，并未进入体内循环，而是被网状内皮系统（RES）摄取，进入单核-巨噬细胞较丰富的肝组织，实现载药纳米粒的被动肝靶向，克服了许多药物在临床应用上的障碍。此外，纳米颗粒在治疗疾病时还可以实现药物的控制释放，甚至可以定点在细胞内释放，大大提高了药物的作用效率，又或者能使药物的释放效率减慢，维持长时间内的有效血药浓度，起到长效治疗的目的。

聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）一般采用PEG与乳酸合成或丙交酯开环聚合的放式制备。由分子不同可将PEG-PLA共聚物分为线型共聚物和星型共聚物两种。线型共聚物根据分子链组成不同，又可分为两嵌段共聚物、三嵌段共聚物和多嵌段共聚物。它们均可采用丙交酯的开环聚合或PLA与PEG的偶合来合成。

近年来，PLA-PEG嵌段共聚物被更多的作为疏水性药物载体研究。与纯粹的PLA相比，共聚物具有亲水性好、玻璃化温度低等优点，能更好地发挥疏水性药物的药效。

核磁研究表明，嵌段共聚物中PLA与PEG的含量比与实际投料量相近，说明只要控制反应物的投料比，就能得到不同的嵌段共聚物；DSC图谱则显示，共聚物的比例与共聚物的玻璃化温度呈线性关系，因此可以通过玻璃化温度来考察PLA-PEG嵌段共聚物的组成情况。不同嵌段比的PEG-PLA共聚物可以胶束、微球、水凝胶、囊泡和超细纤维等多种形式用作药物载体。

两亲性嵌段共聚物由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，其形成过程与低分子表面活性剂的过程非常类似，两亲性嵌段共聚物在水相中能形成10-100nm的聚合物纳米粒，具有特殊的核-壳结构。亲水性PEG嵌段形成纳米粒的外壳，这样就避免了由于药物在网状内皮系统（RES）被非特异性吸收，而到达不到RES以外靶位的缺陷，实现药物的被动靶向作用。

在这些研究的基础上，本课题设计利用纳米粒沉淀法制备载塞来昔布的PEG-PLA纳米粒，增强药物的生物利用度，同时降低 MDR 效应的作用，来达到降低药物毒性提高靶向性，改善多药耐药性，并起到对乳腺癌细胞杀伤的效果，为临床治疗和预防乳腺癌的给药方式提供一些新思路。