摘 要

阿奇霉素（Azithromycin Granules）是红霉素通过化学改性后获得的第二代大环内酯类抗生素。阿奇霉素自上市以来，因具有广泛的抗菌活性，很强的组织穿透力，稳定性好，胃肠刺激小，口服吸收快和半衰期长等优点，一直是临床上用于治疗呼吸道感染、泌尿系感染等感染性疾病的主选药物之一，市场前景广阔。在临床上，阿奇霉素的剂型包括注射剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。其中，由于阿奇霉素颗粒剂服用方便（尤其针对儿童），起效快且疗程短，一直是成人、儿童及老年人的首选剂型。然而，因阿奇霉素颗粒剂味道极苦，极大地影响了病人（尤其是儿童）的用药依从性。随着现代制药技术的发展，开发一种更安全、有效及依从性更好的绿色生产工艺，对阿奇霉素颗粒剂的产出和质量的发展有重要意义。本设计首先根据阿奇霉素颗粒剂年产量来选择合适的生产工艺，而后对阿奇霉素原料药进行研究，根据每个单元物质的质量守恒定律为基准进行物料衡算，然后，根据物料平衡数据，进行了工艺设备的设计和选择，选择合适的设备，保证每个环节药品的质量，并且严格按照GMP规范，设计出符合要求的厂房设计。

关键词：阿奇霉素；车间工艺；设计；依从性

Abstract

Azithromycin Granule is a second-generation macrolide antibiotic obtained by chemical modification of erythromycin. Since its introduction, azithromycin has been widely used in the treatment of respiratory tract infections, urinary system due to its extensive antibacterial activity, strong tissue penetrative ability, good stability, small gastrointestinal irritation, short oral absorption time and long half-life. It is one of the main drugs for infectious diseases such as infection and has a broad market prospect. Clinically, the dosage forms of azithromycin include injections, granules, tablets, and capsules. Among them, since azithromycin granules are convenient for patientrsquo;s administration (especially for children) due to their fast onset and short course of treatment, azithromycin granules have been the preferred dosage for adults, children and the elderly. However, due to the extremely bitter taste of azithromycin granules, the medication compliance of patients (especially children) is greatly affected. With the development of modern pharmaceutical technology, the development of a greener production process that is safer, more effective and more compliant is of great significance to the yield and quality of azithromycin granules. The present design firstly selects the appropriate production process according to the annual production of azithromycin granules, and then studies the azithromycin bulk drug, and calculates the material based on the mass conservation law of each unit material. Secondly, the process is carried out according to the material balance data. Thirdly, the design and selection of equipment is carried out to ensure the quality of each link of drugs. The present design is in strict accordance with GMP regulations therefore to carried out a factory design that meets the requirements.

目录

摘 要 I

Abstract II

第1章 绪论 1

1.1设计背景 1

1.2设计目的 3

1.3设计内容 3

第2章 工艺设计 5

2.1生产工艺流程 5

2.1.1概述 5

2.1.2设计原则 5

2.2设计方案 5

2.2.1设计参数 5

2.2.2 阿奇霉素颗粒的配料比 5

2.3阿奇霉素原料药的来源 6

2.4阿奇霉素颗粒剂的处方设计： 6

2.5阿奇霉素颗粒剂的生产工艺设计 6

2.5.1阿奇霉素的生产工艺流程 7

2.5.2阿奇霉素颗粒剂的生产工艺流程框图 7

第3章 物料衡算 8

3.1整体物料衡算和生产能力 8

3.2物料衡算 8

3.3包装材料衡算 11

3.4物料流程框图 12

第4章 设备选型 13

4.1 粉碎设备 13

4.1.1常用的粉碎设备 13

4.1.2粉碎设备选型 13

4.2筛分设备 14

4.2.1筛分设备选型 15

4.3混合、制粒设备 16

4.3.1混合、制粒设备选型 16

4.4干燥设备 17

4.4.1常见的干燥设备 17

4.4.2干燥设备的选型 17

4.5制粒设备 18

4.6整粒设备 19

4.7颗粒包装机 19

4.8主要设备一览表 20

第5章 车间平面布置设计 21

5.1车间布局设计的任务： 21

5.2车间设计的一般原则: 21

5.3颗粒生产工序及区域划分： 21

5.4人流与物流布局 21

5.5 中间站的设置 22

5.6各单元操作面积表 22

5.7车间布置的总体要求 22

5.8车间总面积设计 22

第6章 空调系统设计 24

6.1 设计参数 24

6.2 空调系统 24

6.2.1空调净化系统 24

6.2.2空调净化系统的设计方案 24

第7章 非工艺设计与环境保护 25

7.1非工艺设计 25

7.1.1防火防爆 25

7.1.2 采光与照明 25

7.1.3 人员保护 26

7.2 环境保护 26

第8章 经济技术 27

8.1 年生产原辅料成本 27

8.2 设备购买费用 27

总结 29

参考文献 30

致谢 31

第1章 绪论

1.1设计背景

阿奇霉素作为第二代大环内酯类抗生素， 临床上主要用于治疗呼吸道感染。其化学名称为氮霉素或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-红霉素A（其结构式见下图），商品名为“希舒美（Zithromax）”由辉瑞公司1992年推出，并且迅速成为其公司的重磅药物。因其可口服，且有很强的组织穿透力，稳定性好，胃肠刺激小，口服吸收快等优点使得其疗程短，用药次数少。临床试验显示，阿奇霉素主要在呼吸道感染和泌尿系统感染的治疗上有着非常好的疗效。而且对清除呼吸道感染引起的各种致病菌也有很好的效果，以及预防风湿热^[1]。近年来发现阿奇霉素也可治疗性传播疾病以及沙眼衣原体感染，现已成为美国疾病控制中心治疗沙眼衣原体治疗的一线药物。此外，早在2012年，美国传染病学会指南已经建议中把阿奇霉素作为治疗咽炎的一线药物^[2]。

结构式：

阿奇霉素的作用机制类似于红霉素，而阿奇霉素的血药浓度是红霉素的12倍。因此，阿奇霉素的半衰期长，使得药物的剂量减少，不良反应也较低，更适合对红霉素药物过敏的儿童和患者。然而，抗生素类药物，阿奇霉素虽然好，确不能滥用，否则会延缓病情。有研究表明，有25％的患者会对阿奇霉素产生耐药性。此外，已有临床报道阿奇霉素曾导致严重肝功能损害窦性心率过缓^[3]。因此如果病人心脏及肝功能受损，建议最好不要选择阿奇霉素或者红霉素等大环内酯类抗生素，此类病人可以在医生的指导下改换其他药物。

阿奇霉素的抗菌作用机制已有了众多研究。抗生素类药物的作用机制可以分为两类，一类是抑菌剂，一类是杀菌剂。阿奇霉素属于抑菌剂，它主要通过抑制细菌的传染过程，来抑制蛋白质的合成，从而达到抗菌作用。它对多种厌氧和无氧革兰氏阴性细菌都具有抗菌活性。并且它还可以抑制许多需氧和厌氧革兰氏阴性细菌、肺炎支原体和肺炎衣原体，因此是支原体及衣原体肺炎的经典治疗药物。

在市场研发方面，阿奇霉素于1980年首次被克罗地亚制药公司发现。1986年，Priva制药公司把产品在西欧和美国的销售权转让给了辉瑞制药有限公司。1997年辉瑞公司获准在美国上市阿奇霉素注射剂，2007年进口阿奇霉素原研药（商品名：Xishumei）。在阿奇霉素上市后，全球销量逐渐上升，在2000年全球处方药市场占25位。其中欧洲和美国是主要消费国。虽然近年来抗生素市场发生了变化，但阿奇霉素的销售情况一直处于最佳状态，且增长势头良好, 近几年来，它已成为临床上最常用的抗菌处方药之一。在我国，已经有多家公司从事了阿奇霉素的生产工艺的开发及创新，其中，普利制药于已经开发出阿奇霉素的现代化生产工艺，2017年7月，国家食品药品监督管理局发布批准文件，在2018 年5月通过了一致性评，同年，普利生产的阿奇霉素在美国获批。据Minet称，2017年阿奇霉素在中国公立医疗机构的销售额达到37亿元，其中注射剂是最受欢迎的形式。但对儿童及肝肾功能退化的老年人来说，主流剂型还是颗粒剂。

针对阿奇霉素的原料药制备，以前以红霉素硫氰酸酯或红霉素或主要原料，通过氧化、重排、还原、甲基化六个步骤得到阿奇霉素。而目前，有专利显示，通过以红霉素6,9-亚胺醚为原料，硼氢化钾还原的简单方法，可以简化阿奇霉素的合成，制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-异紫霉素A水合物。然后甲基化得到阿奇霉素，产率为92％，并测定反应的温度，时间，以及甲基化水解反应的催化剂和试剂^[4]，从而得到高收率的阿奇霉素。本方法简单，合成阿奇霉素产率较高，杂志含量低，合成工艺非常成熟。因此，本阿奇霉素颗粒剂的车间设计采用直接合成好的阿奇霉素原料药进行后续的阿奇霉素颗粒剂合成工艺设计。

图1 阿奇霉素的合成路线图

（摘自张建州. 阿奇霉素的合成工艺研究[J]. 广州化工, 2007, 35(2):34-36.）

截止2019年，国内已有338个阿奇霉素固体制剂（包括胶囊）的生产批件。然而，尽管有很多阿奇霉素的制造商，然而，只有两家企业提出了一致性评估的申请。其中，一个是由石药集团欧意有限公司生产的片剂，另外一个是苏州二叶制药有限公司生产的阿奇霉素胶囊剂。近期，2018年9月，苏州二冶制药有限公司是由中国复兴制药公司控股的子公司，已获得国家食品药品监督管理局批准的阿奇霉素胶囊。目前阿奇霉素类药物胶囊已通过一致性评价^[5]。这表明阿奇霉素颗粒剂在我国的生产又上新的台阶^[6]。然而，因阿奇霉素本身的味道极苦（有人甚至戏称阿奇霉素的口感是在挑战人类味觉的极限），使得儿童服用时的依从性较差而销路不畅。因而，改善阿奇霉素的口感，降低阿奇霉素颗粒剂的苦味对阿奇霉素的临床应至关重要。调查发现，众多研究已经针对阿奇霉素的口感进行研究。例如，曾有公司在阿奇霉素造粒过程中加入乙醇，但导致相关物质未能通过测试，仅去除乙醇,然而，阿奇霉素的味道尚未解决。有研究采用蔗糖和甜菊苷来改进阿奇霉素颗粒剂的苦味，得到了口感良好的阿奇霉素配方^[7]。近期研究发现，采用包衣微丸来载药，采用隔离层和掩味层（优特旗L30D-55）以及矫味剂（山梨醇和麦芽糖醇）来掩盖爱青霉素的异味和苦味，从而解决病人的依从性。然而，本文并没有说明该处方对阿奇霉素的溶出和释放是否存在影响^[8]。有研究采用了甜菊素和乳糖，椰子香精等物质来改善阿奇霉素口感，且后期检测发现该处方不影响阿奇霉素在体内的溶出，尤其适用于儿童和老人^[9]。

总之，随着制药工程的飞速发展，研究出了更安全，更有效，更合理，依从性更好的绿色生产工艺，经改进的处方工艺生产的产品改变了原来的味道苦的缺点，改进后的产品不仅口感好，且回收率高，符合《中国药典》的标准。使得阿奇霉素颗粒剂的产出和质量得到了更好的发展。本设计主要针对阿奇霉素味道极苦口感极差及患者依从性不好这一缺点入手，对阿奇霉素的处方进行改进，设计出安全有效，绿色环保的新工艺。

1.2设计目的

本设计的目的是根据选题阿奇霉素颗粒剂车间设计查阅相关的文献资料，了解阿奇霉素的药理作用、作用机制、处方组成和国内目前的生产工艺，以及颗粒剂的相关知识，采用合理的方法制备阿奇霉素.通过对阿奇霉素现代工艺的研究，设计出符合现代人、以及儿童依从性更好的剂型，且保证生产工艺路线符合中华人民共和国药典的要求以及生产质量管路规范的各项要求，选择合适的配比、辅料、矫味剂等，从而设计出绿色、合理、经济、安全的阿奇霉素生产车间。

1.3设计内容

本设计是根据《中华人民共和国药典》的规范，采用合理的制药工艺，设计出安全有效、绿色经济、完全依据 GMP要求的制剂车间。选择合适的生产工艺，由生产工艺中的年产量和每批的投料量，根据物料守恒和能量衡算得出相关参数，从而选择合适的生产设备，由生产设备进行车间布置和厂房布置，包括各种非工艺设计。生产车间设计中工艺设计部分需达到施工图纸设计阶段，其余部分则需达到扩大初步设计阶段。

设计包括工艺设计，物料平衡，工艺设备选择计算，设备布局，管道布置等。本次设计需要编写设计说明，绘制工艺流程图、设备布置图和车间布置图。具体如下：

（1） 文字部分：

按照任务布置要求，撰写并不断修改、完善说明书。

（2） 图纸部分：

（a）工艺流程图

（b）车间平面布置图

（c）厂房平面设计图

（d）管道平面布置图

（e）主要设备装配图（手绘）

第2章 工艺设计

2.1生产工艺流程

2.1.1概述

工艺流程设计是工程设计的基础，所以说工艺流程设计是所有工程设计中第一个项目，是最重要，最基础的设计步骤，可以说是整个设计过程中非常重要的一个环节。这是由于工艺流程设计的质量可以直接后续车间布置、物料衡算、三废处理等一系列问题。工艺流程设计是指用图表或箭头表示出生产中的顺序和路线，因此把工艺流程作为工程的基础设计。

工艺设计主要包括以下几个步骤：

（1）确定所有流程的组成

（2）确定工艺分工和环境卫生要求

（3）确定生产控制方法

（4）确定安全技术措施

（5）编写工艺操作规程。

2.1.2设计原则

生产阿奇霉素颗粒剂整个过程中，首先要确定工艺流程。然后再根据工艺流程来进行下一步的物料衡算和设备选型、车间布置等工作。因此，先设计生产工艺路线，再以生产路线作为依据进行设备选型，最后进行车间设计和厂房设计。此过程中一定要严格遵守GMP标准规范和《中华人民共和国药典》中对颗粒生产的要求。

2.2设计方案

2.2.1设计参数

1. 生产计划：年生产1000万袋阿奇霉素颗粒的车间设计（0.1g）

（2）产品名称：阿奇霉素颗粒

（3）工作时间：300天/年，8小时/天（单班）

（4）产品形状：本品为粉末状颗粒

2.2.2 阿奇霉素颗粒的配料比

因为阿奇霉素味道苦，病人的依从性较低，所以可以采用矫味剂。所选用的矫味剂为甜蜜素，据文献^[10]报道，甜蜜素比阿斯巴甜，甜蜜素加入阿奇霉素味道甜，微苦（效果比阿斯巴甜），且相比甜菊糖苷，甜蜜素更加经济适用， 矫味剂的用量1.0:1.1 。

处方^[10]：

表2.1 阿奇霉素颗粒处方

名称

质量（kg)