1．结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写

2000字左右的文献综述：

文 献 综 述

1.1咪达那新概况

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗。膀胱过度活动症是一种以尿急症状为特征的征候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁。逼尿肌不稳定是引发膀胱过度活动症的重要原因之一。逼尿肌分布着M受体，因此逼尿肌的收缩受胆碱的控制。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，是一种新型高效抗胆碱药物，它选择性作用于M3和M1受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，每日2次，每次服用0．1mg咪达那新，可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状。咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，而且对膀胱的选择性强于唾液腺。咪达那新合成中用到的有机溶剂有甲苯，乙醇，异丙醇，DMSO等[1][2]。

1.2药物残留溶剂的检查方法

药品中的残留溶剂系指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当药物中所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。

目前用来测定药品中残留容剂的方法已经基本上被气相色谱法所取代，气相色谱法具有良好的分离能力和高灵敏度，特别适用于药品中残留溶剂等复杂样品的分析。随着气相色谱技术的发展，毛细管色谱柱已逐渐代替分离效率较低的填充柱；FID检测器是 应用最广泛的检测器，其检测灵敏度高、线性范围宽、耐用、操作简单、重现性好，尤其适用于残留溶剂等微量有机化合物的分析。根据样品前处理和进入气相色谱的方式，可以将气相色谱法分为3类：直接进样气相色谱法、顶空气相色谱法和固相微萃取气相色谱法[3][4]。

一、直接进样方法

直接进样方法是最早应用于气相色谱分析的进样技术，方法简单、可靠，仅需要使用自动进样器，不需要其他装置。通常，将待测药品溶解于一种溶剂中，或者用一种溶剂提取，然后将这种溶剂注入气相色谱进行分析。但直接进样的最大缺点是样品本身即样品中含有的不挥发组分也会被注入到气象色谱中，这些物质会污染进样口，色谱柱，缩短色谱柱的使用寿命。另一个缺点是样品基质同时被注入到气相色谱中，在下一次进样前必须使用较高的柱温，把这些物质从色谱柱中赶出来，这样就延长了整个分析过程的时间[4]。

二、顶空进样气相色谱法

根据取样和进样方式的不同，顶空分析可以分为静态顶空和动态顶空两种。

静态顶空分析是用气体对液体或固体样品中的挥发性组分进行萃取的一种预处理方法，与其他预处理方法相比，顶空分析更加简便、干净、快速，不需要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化。将含有挥发性组分的样品置于密闭系统中，在一定温度下使样品中挥发性组分在气液或气固两相中，甚至气液固三相中的分配达到平衡，然后取凝聚相上端的气体送入气相色谱仪进行分析，即可间接测定样品中的挥发性组分[5][6]。

静态顶空法可以克服直接进样法的主要缺点，样品本身不进入气相色谱，只有易挥发的残留溶剂等杂质进入气相色谱进行分析，是药品残留溶剂测定中应用最为广泛的技术。静态顶空法相对动态顶空法的主要缺点是灵敏度稍低。分配系数是影响顶空灵敏度的主要因素之一，其表征平衡状态下组分在气液两相的浓度比。分配系数小得组分更易于分配到气相中，适合顶空分析。研究表明一些方法可以降低挥发物的分配系数，尤其是在以水为溶剂的系统中，从而提高静态顶空的灵敏度。这些方法包括盐析效应、调节PH值或者是提高样品的平衡温度等。它的另一个困扰是基质效应，即顶空分析时由于对照品溶液和供试品溶液的组成不同，使待测挥发性组分在气液两相间的分配系数不同而引起的定量误差。由顶空分析的原理知道，在给定的平衡体系中，待测组分在顶空气体中的浓度除了与其自身的性质有关外，还与样品中其他组分的性质有关。当待测组分与样品基质间存在强烈的相互作用时，如果仅用待测组分的标样配制对照品溶液，则必然会因为待测组分在对照品溶液和供试品溶液中具有不同的分配系数而导致定量结果的不准确。因此配制对照品溶液时应使用与供试品相同或相似的基质，也可以用标准加入法定量。在供试品中加入饱和浓度的无机盐溶液也是常用的减少基质效应的方法，无机盐离子在溶液中分散包围在待测挥发性组分周围，减少了挥发性组分与基质分子间的相互作用，通过影响组分的活度系数，影响其分配系数，进而减少基质效应对定量准确性的影响[7][8]。

动态顶空分析是用流动的惰性气体将样品中的挥发性成分”吹扫”出来，再用一个捕集器吸附吹扫出来的物质，然后经热解析将样品送入气相色谱仪进行分析。因此，动态顶空又称为吹扫-捕集。与静态顶空发相比，动态顶空法的最大优点是灵敏度高。因为其相当于对待测样品”总的”挥发性物质进行提取吸附，并在捕集器中浓缩后再进行分析，所以能够得到更低的检出限，比静态顶空至少高1000倍，因此，动态顶空分析更适合低浓度残留溶剂的分析，也可分析不适合静态顶空的高沸点的残留溶剂。它的另一个优点是分析过程中不需要等待气体与样品基质之间的平衡[9]。动态顶空的缺点包括：与静态顶空相比，其仪器较复杂，样品管较难清洗，仪器自动化程度较低，而且重现性往往比静态顶空技术低。近年来，应用动态顶空分析残留溶剂正在逐渐被固相微萃取法所替代，固相微萃取法能够达到较高的灵敏度，而且能够避免动态顶空法的固有缺点[10][11]。

三、固相微萃取技术

对于样品中残留溶剂的分析通常应用顶空固相微萃取方法。这种方式能够使纤维涂层不被样品中高分子量物质和其他的不挥发性干扰物质污染。研究表明，对极性残留溶剂的分析，顶空固相微萃取要比直接固相微萃取的灵敏度高，已经成为残留溶剂分析中除了常规顶空分析外的另一种选择[12]。

1.3结论与展望

从各国药典历版的修订内容来看，目前对药品中残留溶剂的控制种类和残留量均已与ICH的要求一致。测定方法由传统的填充柱气相色谱法发展为高灵敏度、高分辨率的毛细管柱气相色谱法，进样方式也由直接进样逐步发展为顶空进样。更重要的是对残留溶剂的控制理念发生了改变，即逐步认识到残留溶剂的不确定性，从简单地规定具体品种中应控制的残留溶剂的种类发展到不具体规定残留溶剂的种类，而要求对药品中可能存在的残留溶剂进行全面的分析[13]。

对分析技术而言，气相色谱仍然是残留溶剂测定中应用最为广泛的分析技术。应用直接进样测定残留溶剂的文章越来越少；应用静态顶空技术测定残留溶剂的难点问题已经逐步被解决，静态顶空技术已经成为各国药典和分析实验室推荐的进行残留溶剂分析的常规技术；固相微萃取能够提供与动态顶空相似的高灵敏度，并且克服动态顶空固有的缺点，在进行低浓度的残留溶剂的测定中日显优越。SPME与GC-MS联用具备很好的鉴别药品中未知挥发性物质的能力。相信随着自动化SPME装置的普及，SPME将成为静态顶空技术的重要补充[14][15]。

参考文献

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[2] 谭莹，吴清和，高启龙. 膀胱过度活动证的研究及治疗进展[J]. 实用医学杂志，2009,25（4）：665-667.

[3] 傅若农 编著. 色谱分析概论 第2版[M]. 北京：化学工业出版社，2005.

[4] 胡昌勤 编著 药物残留溶剂分析[M]. 北京：化学工业出版社，2008.

[5] 秦立，胡昌勤，刘文英. 顶空气相色谱法测定药品中有机溶剂的影响因素考察[J] 药物分析杂志，2005,25（7）：823.

[6] Naddaf A, Balla J. Improved sensitivity of headspace gas chromatography for aromatic compounds [J]. Chromatographia, 2000,51:s283.

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[9] Nunez A J, Gonzalez L F ,Janak J. Pre-concentration of headspace volatiles for trace organic analysis by gas chromatographia [J]. J Chromatogr , 1984, 300: 127.

[10] Chen T K, Phillips J G, Durr W.Analysis of residual solvents by fast gas chromatography[J]. J Chromatogr A,1998, 811:145.

[11] Liu Y, Hu C Q. Preliminary identification and quantification of residual solvents in pharmaceuticals using the parallel dual-column system [J]. J Chromatogr A, 2007, 1175: 259.

[12] 雷晓玲，王俊德. 固相微萃取在药品和生物样品分析中的应用 [J] 色谱，2002,20（3）：210.

[13] Zhou HJ.Technical Requirements for Registrations of Pharmaceuticals of Human Use (药品注册的国际技术要求) [M]. Beijing: People#8217;s Medical Publishing House, 2006.

[14] Brault A, Agasse V, Cardinael P, et al. The full evaporation technique: A promising alternative for residual solvents analysis in solid samples [J]. J Sep Sci, 2005,28:380.

[15] Qin L, Hu C Q, Yin L H.Establishment of a knowledge base for prescreening residual solvents in pharmaceuticals [J]. Chromatographia, 2004, 59: 475.

２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

本课题研究了药物中有机溶剂残留量的检查方法，了解咪达那新合成过程中用到的有机溶剂，从而对成品中有机溶剂残留进行监控，防止有机溶剂残留量超出其限度，对人体和环境造成危害。了解气相色谱法在检查残留溶剂中的重要应用，以及控制药物中残留溶剂的重要性，保证药物的安全性。

拟采用的研究手段：采用静态顶空-气相色谱法，系统研究了气液相比、分配常数、平衡温度、平衡时间等因素对顶空分析的影响。讨论了载气流速、柱温、分流比、平衡温度和平衡时间等因素对测定结果的影响。最终建立多种残留溶剂的检测方法。使用简便，灵敏，快速，准确的静态顶空-气相色谱法对咪达那新中的有机溶剂残留量进行监控。