1. 研究目的与意义（文献综述）

精神失常是由多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾病，表现为知觉、思维、智能、情感、意志和行为等方面的障碍。治疗这些疾病的药物统称为抗精神病药（antipsychotic drugs, aps)。目前认为，抗精神病药物主要通过阻断大脑多巴胺受体（尤其是多巴胺d2受体）和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-ht）受体而具有抗精神病作用，同时还对脑内多种受体具有阻断作用而产生种种副作用。几乎所有经典和非经典抗精神病药物的临床应用均可导致精神病患者体重增加甚至肥胖。药源性肥胖尤其是抗精神病药物所致肥胖已经成为一个世界性难题，肥胖会增加精神病患者的糖尿病、高血压、冠心病和乳腺癌等的患病率和病死率，而且明显影响治疗的依从性，因而由抗精神病药引起的肥胖日益引起人们的关注。

据不完全统计，目前中国精神病患者超过1亿, 重症者逾1600万。而湖北重症精神病患者已达70万。aps是目前治疗精神类疾病最主要的手段。然而由于其广泛的肥胖副作用，严重影响了患者的健康并降低了患者的药物依从性，极大限制了aps的临床使用，也显著地提高了湖北省医疗投入，给社会带来压力和负担。令人遗憾的是，目前没有任何有效措施能安全地抑制抗精神病药物所致的肥胖症。不过近年来，越来越多的证据表明内质网应激在调节摄食和体重中占据重要作用，故探索aps对该信号通路调控规律及相关药物干预，对解决药源性肥胖问题及新药研发具有重要意义。

内质网是蛋白合成、折叠和加工的重要场所。内质网应激是指在缺氧、氧化应激以及钙离子稳态失衡情况下，内质网的折叠能力不足以满足细胞内新合成蛋白的折叠需求时，细胞会处于内质网应激状态，从而激活未折叠蛋白反应信号通路来维持细胞稳态。内质网应激在肥胖的形成和发展过程中起重要作用。在动物模型中，小鼠过度肥胖显著激活了下丘脑内质网应激信号：核细胞翻译起始因子2a（pkr-like eukaryotic initiation factor2a kinase， perk)。相反，内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-phenyl-butyric acid， 4-pba）具有强大的减肥效果。在大鼠模型中，4-pba显著性降高脂饮食所致肥胖。此外，在4-pba给药的仅2周内，瘦素基因纯合突变的肥胖小鼠（ob/ob 小鼠）的体重降低了45% 。此外，4-pba显著提高ob/ob 小鼠的瘦素敏感性，增强瘦素降低摄食和体重的效果，说明抑制内质网应激减肥的作用机制与瘦素信号通路密切相关。

2. 研究的基本内容与方案

实验内容：

1. 探索奥氮平给药对下丘脑内质网应激perk-grp78通路的调控作用。

2. 探索内置网应激抑制剂4-pba能否抑制奥氮平所致肥胖的发生和发展，及4-pba对下丘脑内质网应激的调控作用。

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   3. 研究计划与安排

   第1－2周：查阅相关文献资料，明确研究内容，拟定试验方法和条件。确定方案，完成开题报告。

   第3－11周：完成细胞和动物实验检测奥氮平对大鼠下丘脑内质网应激的影响。4-苯基丁酸对奥氮平所致肥胖大鼠的减肥作用

   第12周：实验现象分析及实验数据处理。

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   4. 参考文献（12篇以上）

   [1]correll, c. u., t. lencz and a. k. malhotra (2011). antipsychotic drugs and obesity. trends mol med 17(2): 97-107.

   [2]ozcan, u., q. cao, e. yilmaz, a. h. lee, n. n. iwakoshi, e. ozdelen, g. tuncman, c. gorgun, l. h. glimcher and g. s. hotamisligil (2004). endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. science 306(5695): 457-461.

   [3]ramirez, s. and m. claret (2015). hypothalamic er stress: a bridge between leptin resistance and obesity. febs lett 589(14): 1678-1687.

   [4]fernanda g. de felice，sergio t. ferreira(2017). “getting a “grip” on hypothalamic endoplasmic reticulum stress to combat obesity.”diabetes 2017;66:17–19 | doi: 10.2337/dbi16-0057.

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