1.1癌症治疗面临的问题

乳腺癌（Breast Cancer）是女性最常见的恶性肿瘤之一，据美国最新权威发布的”Cancer statistics 2018”，其发病率独占女性恶性肿瘤的30%，是世界女性发病最高的肿瘤，已成为威胁女性健康的第一杀手[1]。近年来我国乳腺癌的发病率正以每年2%-3%的速度增长，远高于世界平均增长速度，我国已成为全球乳腺癌高发病率国家，且患者年龄趋于年轻化，形势不容乐观[2]。目前乳腺癌主要的治疗方式包括手术切除、放化疗和免疫治疗等。这些治疗技术的进步虽然在一定程度提高了患者的存活率，但是临床研究发现30%的患者在接受治疗后内会出现复发和远端转移，60%-70%的乳腺癌患者会由于治疗后的肺部转移而死亡[3]。因此目前的治疗方式依然无法满足临床乳腺癌治疗需求，急需开发安全有效的治疗方式来增强治疗效果，减少治疗后的复发和转移。

1.2肿瘤血管通透性不足和乏氧微环境是限制癌症治疗的双重屏障

肿瘤高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention, EPR）是指血液循环中的大分子等物质由于肿瘤血管内皮间隙较宽、结构不完整，并且淋巴回流系统受损，进入肿瘤并滞留的效应。基于肿瘤EPR效应，纳米药物能被动靶向蓄积于肿瘤部位，提高药物浓度，增强药效并降低正常组织毒副作用[4]。目前FDA批准的白蛋白紫杉醇（Abraxanereg;）和阿霉素脂质体（Doxilreg;）被广泛应用于临床乳腺癌治疗，然而研究发现，纳米药物通过EPR效应也仅有1%左右蓄积于肿瘤部位，远无法满足临床治疗的需求[5]。其中乳腺肿瘤自身EPR效应不足，是限制纳米药物跨过血管-肿瘤屏障，导致肿瘤部位药物蓄积降低的关键因素[6]。因此增加肿瘤部位血管通透性，提高肿瘤EPR效应，是增加纳米药物蓄积，增效治疗的有效方式。

肿瘤部位血管不完整导致EPR效应的同时，也降低了肿瘤部位的血液灌注，使得肿瘤部位氧气供应减少；同时肿瘤细胞快速增殖，远离血管的部位受限于氧气的扩散距离，导致氧气浓度降低，所以肿瘤微环境呈现乏氧常态[7]。肿瘤乏氧激活乏氧因子（HIF）表达，导致原位肿瘤粘附性下降，促进肿瘤细胞迁移，诱导肿瘤的发展和转移[8]。乏氧还会增强肿瘤细胞对放化疗的耐受，提高其抗凋亡的能力，降低肿瘤治疗效果，容易导致治疗后肿瘤复发[9]。因此改善肿瘤部位乏氧，是改善纳米药物治疗效果，抑制肿瘤复发和转移的有效途径。

因此肿瘤部位EPR效应不足导致的药物蓄积降低，以及乏氧微环境导致的治疗耐受是降低乳腺癌疗效，导致其复发和转移的关键因素。那么如何构建智能纳米递送系统”双管齐下”地同时提高肿瘤部位EPR效应并改善肿瘤乏氧微环境，是增效乳腺癌治疗，抑制复发和转移急需解决的问题。

1.3肿瘤乏氧微环境与光治疗

由于肿瘤细胞的快速增殖，导致血管不完整，肿瘤内部通常处于乏氧状态。光动力治疗是目前临床批准治疗肿瘤的有效手段，其主要作用机制是利用光敏剂传递光能给周围环境中的氧气产生具备活性杀伤能力的单线态氧。氧气是光动力治疗的三要素之一，肿瘤部位乏氧会限制光动力治疗的效果。因此递送氧气改善肿瘤微环境是增效光动力的关键科学问题。

PDT的主要活性成分是II型反应产生的¹O₂，因此氧气的浓度成为限制PDT的最关键的因素。肿瘤部位因为快速繁殖，导致血管供氧气不足，处于深度乏氧状态[10]。PDT造成的肿瘤血管的堵塞也进一步使得肿瘤内部的乏氧加重，使得光动力效果降低[11]。研究结果表明，肿瘤的乏氧细胞对PDT治疗容易产生耐受，导致PDT杀伤效果的减弱[12, 13]。一些研究者试图通过降低PDT的光源的强度和间隔照射，来减少肿瘤部位乏氧造成的光动力效果下降[14-16]。因此改善肿瘤部位的乏氧成为改善光动力杀伤肿瘤的关键科学问题。目前人们试图利用各种方式来改变肿瘤部位乏氧，比如氧微泡、高压氧和人工血等等途径。通过改善肿瘤部位的氧气，试图提高光动力等治疗的疗效。

可以通过基于全氟化碳（PFC）的高载氧性能，改善肿瘤乏氧的微环境增效光动力。并通过NIR照射，进行光动力疗法与光热疗法的协同治疗，实现线粒体靶向光疗。