1．结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写

2000字左右的文献综述：

文 献 综 述

一、哌柏西利药品概述

由美国辉瑞公司研发的治疗乳腺癌药物哌柏西利（palbociclib，商品名为Ibrance）于2015年2月3日获美国FDA批准上市。哌柏西利是FDA批准的首个细胞周期蛋白依赖性激酶4／6（CDK4／6）抑制剂，该药为胶囊剂，作为内分泌治疗的初始方案，与来曲唑联合使用治疗雌激素受体阳性／人表皮生长因子受体-2阴性（ER＋／HER2）绝经后的晚期乳腺癌^[1], 化学名为:8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(A) ^[2], 结构为:

Palbocicib是一种口服的CDK4/6抑制剂,能够选择性抑制CDK4/6,恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。2015年2月本品由美国FDA经加速批准途径获准上市,与来曲唑联用适用于绝经后ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者转移性疾病的初始内分泌治疗。该药是一种全新作用机制的抗乳腺癌药,入世后临床使用效果良好,主要不良反应为中性粒细胞减少^[3]。

二、有机溶剂残留量分析方法

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量，包括苯、氯仿、1,4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。如生产过程中涉及其他需要检查的有害有机溶剂，则应在各品种项下另作规定。残留溶剂检查方法的选择中一般采用气相色谱法^[4][5][10]。

2.1气相色谱法原理

利用试样中各组份在气相和固定液液相间的分配系数不同，当汽化后的试样被载气带入色谱柱中运行时组份就在其中的两相间进行反复多次分配，由于固定相对各组份的吸附或溶解能力不同，因此各组份在色谱柱中的运行速度就不同，经过一定的柱长后便彼此分离，按顺序离开色谱柱进入检测器，产生的离子流讯号经放大后在记录器上描绘出各组份的色谱峰^[6][7]。

2.2直接进样气相色谱法

使用微量注射器抽取一定量的气体或液体样品注入气相色谱仪进行分析的手动进样。广泛适用于热稳定的气体和沸点一般在500℃以下的液体样品的分析。 直接进样的最大缺点是样品本身即样品中含有的不挥发组分也会被注入到气象色谱中，这些物质会污染进样口，色谱柱，缩短色谱柱的使用寿命。另一个缺点是样品基质同时被注入到气相色谱中，在下一次进样前必须使用较高的柱温，把这些物质从色谱柱中赶出来，这样就延长了整个分析过程的时间。

2.3顶空进样气相色谱法^[8][9]

顶空气相色谱（GC headspace Analysis）是指对液体或固体中的挥发性成分进行气相色谱分析的一种间接测定法，它是在热力学平衡的蒸气相与被分析样品同时存在于一个密闭系统中进行的。主要用于复杂基体中挥发性残留物的分析。其做法是：对与液体或固体试样达成热力学平衡的气相组分进行取样分析，从而测定待测样品中的分析组分。该法选择性高、灵敏度高、基体干扰小、不需要样品前处理^[11]分为静态顶空气相色谱、动态顶空气相色谱。

静态顶空气相色谱主要用于测定在一定温度下可挥发以及相对比较难于前处理的样品。是在已达到平衡的密闭容器中液体或固体分析物的顶部空间取气态(或蒸气)样品,并与气相色谱结合对气态(或蒸气)样品进行分析的一种比较特殊的分析技术。顶空气态取样的主要优点是避免了在直接的液体或固体取样时使复杂的样品基体成分一起被带入分析仪器系统的可能性,从而消除了由基体成分的带入而对样品中可挥发性成分的分析所造成的影响和干扰。^[13][14]尽管顶空取样分析这一概念提出比气相色谱技术的引入还要早,但由于商品化顶空取样器的生产历史并不长,相对于一些其它的分析技术,顶空取样与气相色谱结合的分析技术的应用开发还比较有限。影响静态顶空气相色谱的因素有样品的性质、进样量、平衡温度、平衡时间、与样品瓶有关的因素：样品瓶、密封垫等。它的特点是两相间存在平衡的问题、不需要用气体吹扫 、样品存在于平衡的气相中、样品用气密性注射器进样。

动态顶空气相色谱分析法是相对于静态顶空而言的。与静态顶空不同，动态顶空不是分析牌平衡状态的顶空样品，而是用流动的气体将样品中的挥发性成分”吹扫”出来，再用一个捕集器将吹出来的物质吸附下来，然后经热解吸将样品送入GC进行分析。因此，通常称为吹扫--捕集（Purge amp; Trap）进样技术。在绝大部分吹扫--捕集应用中都采用氦气作为吹扫气，将其同通入样品溶液鼓泡。在持续的气流吹扫下，样品中的挥发性组分随氦气逸出，并通过一个装有吸附剂的捕集装置进行浓缩。在一定的吹扫时间之后，等测组分全部或定量地进入捕集器。此时，关闭吹扫气，由切换阀将捕集器接入GC的开气气路，同时快速加热捕集的样品组分解吸后随载气进入GC分离分析。所以，吹扫--捕集的原理就是：动态顶空萃取-吸附捕集热解吸-GC分析。吹扫-捕集进样技术广泛应用于环境分析，如饮用水或废水中的有机污染物分析。也用于食品中挥发物（如气味成分）的分析。显然，许多用吹扫--捕集技术分析的样品也可以用静态顶空技术分析，只是前者灵敏度较高，且可分析沸点相对高（蒸气压低）的组分。还有吹扫--捕集比静态顶空的平衡时间短。^[15]

2.4固相微萃^[12]

固相微萃取(Solid Phase Micro-Extraction, SPME)是用一根表层涂有特异性涂层， 如聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane )的石英纤维来吸附植物或昆虫顶空中的挥发 性化合物。可以根据要提取的挥发物的性质选择不同的涂层。在提取过程中，石英纤维 被手柄推出保护针套，处于择发物之中，挥发物被吸附到纤维涂层上，然后将石英纤维 直接注入气相色谱的进样口，吸附在其表层的挥发物在瞬时高温条件下快速解吸附，进入色谱柱分离。SPME可以在自然或半自然状态下对活体生物进行连续取样，是目前分析鉴定少量挥发性化合物最精确的方法。^[12]此方法最大优点是只需少量的样品材料，并且不需要净化的中间步骤，因而无溶剂干扰。同时该法能基本反映昆虫在田间寻食过程中利用的信息化合物种类和浓度。缺点是收集的信息化合物量少，只能用于化学分析，不足以用来进行生物测定。^[16][17]

三、前景与总结

从各国药典历版的修订内容来看，目前对药品中残留溶剂的控制种类和残留量均已与ICH的要求一致。测定方法由传统的填充柱气相色谱法发展为高灵敏度、高分辨率的毛细管柱气相色谱法，进样方式也由直接进样逐步发展为顶空进样。更重要的是对残留溶剂的控制理念发生了改变，即逐步认识到残留溶剂的不确定性，从简单地规定具体品种中应控制的残留溶剂的种类发展到不具体规定残留溶剂的种类，而要求对药品中可能存在的残留溶剂进行全面的分析。

对分析技术而言，气相色谱仍然是残留溶剂测定中应用最为广泛的分析技术。应用直接进样测定残留溶剂的文章越来越少；应用顶空技术测定残留溶剂的难点问题已经逐步被解决，顶空技术已经成为各国药典和分析实验室推荐的进行残留溶剂分析的常规技术；固相微萃取能够提供与顶空相似的高灵敏度，并且克服顶空固有的缺点，在进行低浓度的残留溶剂的测定中日显优越。SPME与GC-MS联用具备很好的鉴别药品中未知挥发性物质的能力。相信随着自动化SPME装置的普及，SPME将成为静态顶空技术的重要补充。

参考文献

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２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

一、研究问题

该实验是为了建立了测定雷尼替胺中有机溶剂残留量的分析方法。了解雷美替胺合成过程中用到的有机溶剂，从而对成品中有机溶剂残留进行监控，防止有机溶剂残留量超出其限度，对人体和环境造成危害。了解气相色谱法在检查残留溶剂中的重要应用，以及控制药物中残留溶剂的重要性，保证药物的安全性。

拟采用的研究手段：根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。采用静态顶空-气相色谱法，系统研究了气液相比、分配常数、平衡温度、平衡时间等因素对顶空分析的影响。讨论了载气流速、柱温、分流比、平衡温度和平衡时间等因素对测定结果的影响。最终建立多种残留溶剂的检测方法。使用简便，灵敏，快速，准确的静态顶空-气相色谱法对咪达那新中的有机溶剂残留量进行监控。