硫醚不对称氧化的合成研究毕业论文
2020-05-19 21:27:08
摘 要
手性亚砜及其衍生物质作为重要的手性中间体、手性配体和手性药物,在很多方面都有应用。手性亚砜可以采用化学方法及生物方法合成,化学方法主要是不对称氧化。手性亚砜作为拉唑类质子泵抑制剂药物,对于其硫醚前体不对称氧化是合成不对称亚砜的最具经济效益和实用价值的方法。本文对硫醚的普通氧化和钛催化不对称氧化做了简要介绍。
关键字:手性亚砜 不对称氧化 硫醚
Study on the Synthesis of Asymmetric oxidation of Sulfide
Abstract
Chiral sulfoxides and their derivatives as important chiral intermediates, chiral ligands and chiral drugs, have promising applications in many areas. Chiral sulfoxides may be obtained by chemical and biological methods, The chemical methods include chiral oxidant. Chiral sulfoxides as the key chemical structure of the proton pump inhibitor can be obtained by asymmetric oxidation from thioether, which is most cost-effective and practical synthesis. In this paper, Titanium oxide and sulfide ordinary catalytic asymmetric oxidation of sulfides were studied.
Key words: chiral subunit; asymmetric oxidation; sulfoether
目 录
摘要 I
Abstract II
第一章 文献综述 2
1.1 手性亚砜合成的进程 2
1.2 手性配体的合成 2
1.2.1 Kagan催化体系 3
1.2.2 Modena催化体系 3
1.2.3 改良的Sharpless催化体系 3
1.3 硫醚不对称催化氧化的研究 4
1.4 小结 5
1.5 本课题的研究内容 6
第二章 实验部分 7
2.1 合成实验 7
2.1.1 实验总述 7
2.1.2 实验原理 7
2.1.3 实验仪器 8
2.1.4 试剂与药品 8
2.2 实验操作 9
2.2.1 6-氟-7-氯-3-(4-甲基吡唑-1-基)-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡唑基)-甲基硫醚]苯并硫吡喃-4-酮的制备 9
2.2.2 目标产物1的普通氧化 11
2.2.3 目标产物1的不对称氧化 12
2.3 目标产物结构确证 14
2.3.1 6-氟-7-氯-3-(4-甲基吡唑-1-基)-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡唑基)-甲基硫醚]苯并硫吡喃-4-酮(a)的结构确证 14
2.3.2 6-氟-7-氯-3-(4-甲基吡唑-1-基)-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡唑基)-甲基亚砜]苯并硫吡喃-4-酮亚砜(b)的结构确证 14
第三章 结果与讨论 15
3.1 实验机理的讨论 15
3.2 实验结果讨论 16
第四章 结论与展望 18
参考文献 19
附录 22
致谢 27
第一章 文献综述
1.1 手性亚砜合成的进程
手性亚砜具有广泛而重要的用途,关于手性亚砜的合成及应用方法有很多[1]。手性亚砜可通过手性转化、手性辅助剂诱导、手性试剂拆分及不对称催化合成这四种化学方法或催化方法来制备。其中不对称催化合成的方法最佳,它必然是未来工业生产发展的方向。合成手性亚砜的催化体系主要有钛和钒的手性催化体系[2],本文将对钛催化不对称硫醚的氧化作简单的介绍,即钛/2,3-二苯甲酰基酒石酸二乙酯体系氧化硫醚。硫醚不对称氧化的产物——亚砜,主要用作质子泵抑制剂,因为该物质可以广泛应用在医药方面,所以其研究意义很重大。在硫醚的催化体系中,过渡金属的选择尤为重要。所以,人们对Mn等过渡金属的研究一直都在进行[3]。近年来,多种过渡金属的发现逐渐丰富了硫醚不对称催化氧化体系,使其合成更加可行。手性亚砜作为有机合成的重要部分,其广泛应用于具有光学活性药物的合成或者作为手性辅助剂应用于有机合成的其他方面,其意义与价值在许多方面得到了体现。
在过去的20年,不对称硫醚氧化成手性亚砜是一个非常热门的研究领域。1984年,Kagan[4]和Modena[5]等学者运用最新的Sharpless[6]体系来实现一系列硫醚的不对称氧化并取得了重大的成果。在这一基础上,许多研究工作小组相继对这一领域进行了深入的研究,并开发了一系列催化剂[7]。到目前为止,合成亚砜最普遍的方法是通过不对称催化氧化来催化氧化硫醚,其中利用过渡金属Mn、Ti、V等的催化体系是相对高效的不对称氧化催化体系。这几年来,已经报道了很多种手性金属催化剂是具有高效对映选择性的催化剂[8]。
1.2 手性配体的合成
随着不对称合成、手性拆分、生物转化等技术不断的研究发展,人们对手性物质的研究也取得了显著的进步。到目前为止已有报道的具有手性的物质很多。其中运用最广泛的便是将手性物质拆分成单一旋光性物质,通过查看其不同构型所对应的不同药理作用及体现在生物体内的生物活性将其运用到生物制药方面。如大众普遍认知的,不同旋光性的药物通常会在人体显示完全不同的药理作用。
因此,对于新手性药物上市具有严格的规定,所有新上市的手性药品必须为单一的对映体。
伴随着人们对光学纯手性物质的研究认识不断加深,很多物质不再允许以外消旋的形式生产上市。人们对不对称氧化的合成及其拆分的研究也越来越深入,不对称氧化开创了手性物质人工合成的先河,通过不对称合成可获得手性化合物。
当互为对映异构体的化合物作为药品时,它们可能会表现出不同的药理或物理现象。随着人类科学的不断进步,人们对具有手性的物质的研究开始逐渐深入,其在生活中的各个方面也表现出了显著的优越性[9]。
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