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摘 要

药物共晶可以在维持药物共价结构的同时，对活性药物成分的物化性质产生很大影响，了解共晶现象及其性质，可以改善药物的物化性质，提高生物利用度。

茶碱属于水溶性低的药物，能够与众多物质形成药物共晶，而对乙酰氨基酚属于乙酰苯胺类解热镇痛药。本文以茶碱(THEO)-对乙酰氨基酚(APAP)共晶为例，利用球磨法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶，通过粉末X射线衍射(XRD)、差示扫描量热仪(DSC)、扫描电子显微镜(SEM)、傅里叶红外光谱仪(FTIR)来定性分析茶碱(THEO)、对乙酰氨基酚(APAP)、茶碱-对乙酰氨基酚共晶(THEO-APAP)，研究了溶剂加入量、球磨时间对药物共晶过程及结果的影响。结果表明加入溶剂的量与球磨时间要对应才能制备出纯度较高的共晶，茶碱通过共晶降低了熔点。

通过混悬液结晶法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶，同时，本论文利用XRD分析，从而了解从不同pH条件下共晶形成的规律。

关键词：茶碱 对乙酰氨基酚 共晶 球磨 混悬液结晶法

The preparation techniques of theophylline-paracetamol co-crystal

Abstract

Pharmaceutical cocrystals can improve the physical and chemical properties without compromising the structural integrity of the active pharmaceutical 20 ingredient(API). It provide an alternative to chemical modification and bioavailability improvement of APIs as well as established salt, amorphous, solvate, and polymorphic drug forms that all have limitations in their utility.

Theophylline (THEO) has low solubility, which can form a lot of cocrystals with other coformer molecules. Paracetamol (APAP) is an Acetanilide anti-inflammatory drug. In this paper, Theophylline-paracetamol co-crystal was prepared by solid state grinding. As well powder X-ray diffraction (XRD), Differential Scanning Calorimeter (DSC), scanning electron microscope (SEM) and Fourier Transform Infrared Spectrometer (FTIR) were used for qualitative analysis for paracetamol, theophylline and co-crystal . Conpare these different conditions which for producing co-crystal to find the relaction of the added solution’svolumeand the time of ball milling,and through co-crystal the melting point of therophylline powders decreases.

THEO-APAP co-crystal was prepared by the methods of slurring crystallization. The XRD method was developed to measure the concentration of THEO and APAP, in order to understand the formation of co-crystal rules from different pH.

Key words: theophylline；paracetamol；co-crystal；ball-milling；slurrying crystallization

目录

摘 要 I

Abstract II

目录 3

第一章 绪论 1

1.1药物结晶 1

1.2药物共晶 2

1.2.1药物共晶定义及优点 3

1.2.2药物共晶制备原理 4

1.2.3药物共晶的设计 6

1.2.4药物共晶的应用 8

1.2.5药物共晶的制备方法 9

1.2.6药物共晶的表征 11

1.3茶碱 12

1.4 对乙酰氨基酚 13

1.5 茶碱-对乙酰氨基酚共晶 14

1.6 本文研究内容 15

第二章 实验部分 16

2.1实验试剂与仪器 16

2.2研磨法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶 16

2.2.1实验步骤 16

2.2.2仪器参数 17

2.3混悬液结晶法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶 17

2.3.1实验步骤 17

2.3.2仪器参数 19

第三章 实验结果及分析 20

3.1研磨法 20

3.1.1 X-射线粉末衍射分析 20

3.1.2 晶体的差热分析 22

3.1.3傅里叶红外光谱分析 23

3.1.4扫描电子显微镜 25

3.2混悬液结晶法 27

3.2.1高效液相色谱 27

3.2.2 X-射线粉末衍射分析 29

第四章 结论与展望 30

4.1结论 30

4.2展望 30

参考文献 32

致谢 35

第一章 绪论

1.1药物结晶

药物结晶是药物生产过程中的关键技术，广泛用于药物活性组分及其中间体的生产^[1]。据统计，85％以上的药物都是固体形态，如水合物、溶剂化物、盐以及由此产生的多晶型和无定形。由于临床药物的结构特异性，其质量指标，如溶解度、稳定性、生物利用度等不仅取决于化学组成，而且取决于形态学因素。

药物结晶过程中需要控制的关键因素就是药物的晶型。据统计，近70％的药物都具有同质多晶行为，即存在多晶型和假多晶型，且各种晶型间容易发生相互转变，稳定性不够高，这也是制药行业的主要难点之一。在药物的生产过程中，影响药物晶型转变的因素很多，其中最重要的是结晶物理环境条件和后续处理工序中的加热、熔融、研磨、混悬，压力、湿度和加入其它物质等因素。这些制备过程中影响晶型转换的因素在药物的剂型中应予以考虑。研究和掌握药物多晶型性质，对于处方开发、新药剂型确定前设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效的提高都有着极为重要的作用。

图1-1 结晶过程的固态性质与药物特性的关系

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