摘 要

经导管动脉栓塞治疗是介入治疗中最常用的方法之一。该技术手术创伤小、准确性高、治疗效果好、操作可控性强。针对目前临床上用于栓塞治疗的液体或固体栓塞剂存在的不可监控性、易血管再通、血管毒性、易粘管等多种问题，本文通过复合磁共振显影的超顺磁性四氧化三铁粒子及生物相容性好、可设计性强的聚氨酯，制备出了磁性复合聚氨酯脲微球，并对其理化性质进行了表征和分析。主要内容如下：

首先采用无模板一步水热合成法，以水为溶剂、柠檬酸三钠为还原剂、尿素为碱源、六水三氯化铁为铁源、聚丙烯酰胺为分散剂，制备出了超顺磁性四氧化三铁粒子。并采用硅烷偶联剂KH-550成功对所制备的磁性铁氧体粒子进行了表面改性。粒子结晶良好、尺寸均一、饱和磁化强度高，且改性成功。

其次选用聚碳酸酯二醇为多元醇，以异氟尔酮二异氰酸酯和六亚甲基二异氰酸酯为硬段成分之一，以小分子环状仲胺哌嗪为扩链剂，结合预聚合法与悬浮聚合法制备出了聚氨酯脲微球。材料热稳定性良好，呈规则球形，表面较为光滑。

之后结合预聚合法与原位悬浮聚合法，在扩链反应前加入氨基化四氧化三铁，制备了四氧化三铁含量分别为2.5wt%、5wt%、7.5wt%和10wt%的复合微球。热重分析表明材料复合成功。差热分析结果表明氨基化四氧化三铁的加入会使聚合物分子链运动更加困难。所制备的复合聚氨酯脲微球呈规则球形，球与球之间分散好，球表面起伏不平较为粗糙，且随机分布有大量微孔。

本文最后进行了蛋白吸附试验，并通过XPS检测分析了表面元素及含量变化。结果表明，蛋白接枝成功。

关键词：栓塞；磁性四氧化三铁；聚氨酯脲；复合微球；蛋白吸附

Abstract

With the advantages of small trauma, high accuracy, good curative effect and strong operation controllability, transcatheter arterial embolization has been one of the most commonly used methods of interventional therapy. Aiming at the problems of clinically used embolization agents currently such as non-monitorability, vessel adhesions, vascular toxicity and easy blood vessel recanalization, this paper synthesized the magnetic composite microspheres, combining the iron oxide microspheres as the contrast agent for magnetic resonance imaging and the polyurethane-urea with good biocompatibility and designability. Besides, their physical and chemical properties were characterized and analyzed. The main contents are as follows:

First, no-template one-step hydrothermal synthesis method was used to prepare the superparamagnetic iron oxide nanoparticles, with water being the solvent, trisodium citrate being the reducing agent, urea being the base source, iron(Ⅲ) chloride hexahydrate being the iron source and polyacrylamide being the dispersant. The prepared magnetic nanoparticles were then surface-modified with the silane coupling agent KH550. Both unmodified and modified particles showed great crystallization, uniform size and high saturation magnetization, which also implied the success of the modification.

Later, prepolymerization and suspension polymerization were combined together to synthesize the polyurethane-urea microspheres, taking polycarbonate diols as the polyols, isophorone diisocyanate and hexamethylene diisocyanate as the two components of the hard segment, piperazine- the small-molecular cyclic secondary amine-as the chain extender. The results showed the good thermal stability, the regular sphere-shape and the smooth surface of the material.

Next, in synthesizing the Fe₃O₄/polyurethane-urea microspheres, a combination of pre-polymerization and in-situ suspension polymerization were put into use. Different contents of modified Fe₃O₄(2.5wt%, 5wt%, 7.5wt%, 10wt%)were added into the system before the chain extension reaction. The results of thermal analysis showed the success of the composition and that the addition of modified Fe₃O₄ will make the movement of polymer molecular chains more difficult. The prepared composite polyurethane-urea microspheres had a regular spherical shape and were dispersed well between each other with a large number of micro pores randomly distributed on the rough surfaces.

 The last chapter of this article carried out the protein adsorption experiments. The results of XPS analyzing the surface elements and their content change showed that the protein was grafted successfully.

Key Words：Embolization; Magnetic iron oxide; Polyurethane urea; Composite microsphere; Protein adsorption

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 经导管动脉栓塞术 1

1.1.1 栓塞治疗的适应证 1

1.1.2 栓塞材料 2

1.2 磁性四氧化三铁 4

1.2.1 磁性铁氧体的应用 4

1.2.2 磁性铁氧体的表面改性 5

1.3 聚氨酯（脲） 6

1.3.1 聚氨酯（脲）的基本结构及分类 6

1.3.2 聚氨酯（脲）的合成原理及方法 7

1.3.3 聚氨酯（脲）材料在生物医学中的应用 8

1.4 本文的选题意义及研究内容 11

第二章　四氧化三铁微球的合成改性及表征 13

2.1 引言 13

2.2 实验部分 15

2.2.1 实验原料及设备 15

2.2.2 实验步骤 16

2.2.3 材料的表征 16

2.3 实验结果与讨论 17

2.3.1 XRD分析 17

2.3.2 FT-IR分析 19

2.3.3 TG分析 20

2.3.4 磁性能分析 21

2.3.5 SEM分析 21

2.4 本章小结 22

第三章　聚氨酯脲微球的合成及表征 24

3.1 引言 24

3.2 实验部分 25

3.2.1 实验原料及设备 25

3.2.2 实验步骤 25

3.2.3 材料的表征 26

3.3 实验结果与讨论 27

3.3.1 FT-IR分析 27

3.3.2 TG分析 28

3.3.3 DSC分析 29

3.3.4 SEM分析 30

3.4 本章小结 30

第四章　磁性聚氨酯脲微球的合成及表征 32

4.1 引言 32

4.2 实验部分 33

4.2.1 实验原料及设备 33

4.2.2 实验步骤 33

4.2.3 材料的表征 34

4.3 实验结果与讨论 35

4.3.1 FT-IR分析 35

4.3.2 TG分析 35

4.3.3 DSC分析 36

4.3.4 SEM分析 37

4.4 本章小结 38

第五章　蛋白吸附实验 39

5.1 引言 39

5.2 实验部分 39

5.2.1 实验原料及设备 39

5.2.2 实验步骤 40

5.2.3 材料的表征 40

5.3 实验结果与讨论 40

5.4 本章小结 42

第六章 总结与展望 43

6.1 总结 43

6.2 展望 44

参考文献 45

致 谢 48

第一章 绪论

20世纪80年代末，介入放射学（interventional radiology, IVR or IR）开始在我国兴起^[1]。经过近三十年的发展，介入放射治疗现已成为一种对病灶局部进行治疗的创伤最小的方法。它以影像诊断学为基础，利用穿刺针、导管、导丝等其他介入器材，借助X射线仪、磁共振成像仪、超声波检查仪、电子计算机断层扫描机等医学影像监视设备，实现对疾病的治疗。其中，经导管血管栓塞术是最常用的方法之一，临床上已被广泛应用于治疗动静脉畸形、动脉瘤、动静脉瘘等血管性病变^[2]，肝血管瘤、脾动脉瘤^[3]、婴儿四肢血管瘤^[4]、子宫肌瘤^[5]等富血性肿瘤，以及各种因动脉、静脉破裂引起的出血^[6]等。栓塞材料是保证栓塞治疗顺利进行的要素之一，研究开发无毒无害、生物相容性好、性能可控的栓塞材料一直是介入栓塞研究工作的重要内容。然而，目前临床上用于栓塞治疗的液体或固体栓塞剂，如无水乙醇、二氰基丙烯酸异丁酯、ONYX、吸收性明胶海绵等，存在不可监控性、易粘管、血管毒性、易血管再通等多种问题。作为近年来研究发展日趋成熟的一类新型栓塞剂，微球具有栓塞效果好、通过血管腔阻力小、可与化疗药物结合实现药物缓释、设计性强等优点，应用前景广阔。

1.1 经导管动脉栓塞术

经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization, TAE）是在影像设备的监视下经导管将栓塞材料送入病变靶血管或靶器官内，使局部血管闭塞、中断供血，从而达到预期治疗目的的一门技术。1930年，Brooks^[7]首次通过使用肌肉片经颈动脉成功栓塞创伤性颈动脉-海绵窦瘘，将栓塞治疗带入人们视野。1963年Nusbaum和Baum ^[8]应用血管造影术检测到血管活动性出血，并采用经导管动脉内灌注血管收缩剂加压素，实现对胃肠道出血的控制。1975年，Gianturco和Anderson^[9]等人报道了可用于动脉栓塞的介入器械钢丝圈。1980年，Keller、Rosch、Dotter^[10]等人报道经导管注入自体血凝块栓塞动脉治疗胃出血及胃食管静脉曲张。随后，吸收性明胶海绵^[11]等各种栓塞剂的大量涌现更是进一步促进了栓塞治疗向临床应用的推广。1978年，日本学者山田龙作^[12]教授提出经导管血管化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），率先将栓塞术应用于肿瘤治疗，并创造性地将化疗药物与栓塞材料混合，栓塞肿瘤供血动脉，造成肿瘤组织缺血、缺氧坏死，同时用药物杀死肿瘤，疗效较单纯灌注化疗和单纯栓塞均有显著提高。目前此治疗方法已被广泛应用于肝癌的治疗。

1.1.1 栓塞治疗的适应证

血管栓塞术的适应证极其广泛，诸如异常血流动力学的纠正或恢复、止血、肿瘤治疗及内科性器官切除等。

1.1.1.1 血管性病变

因血流动力学异常而引起的血管性病变种类繁多，多表现为动脉瘤、动静脉畸形、静脉曲张。其中，脑动静脉畸形的治疗研究最为常见。此种血管病变产生的原因在于脑部的大动脉与各自的静脉之间缺乏毛细血管连通瘘道，导致动静脉直接相连，从而引起脑血流动力学的紊乱^[13]。通过局部血管栓塞的方式影响局部血流动力学，以达到纠正异常血流、消除异常动静脉分流、隔绝血管性病变的目的。

1.1.1.2 出血

动静脉破裂引起的出血是临床上常见的急症之一。对于产后大出血、消化道出血、呼吸道出血等急性出血患者，内科方法往往达不到止血目的，而外科手术后易复发，动脉栓塞治疗则成为此类病症的首选治疗方法^[14]。栓塞止血有以下两种机制：①栓塞材料直接经导管注入到靶血管堵塞出血部位，实现止血；②栓塞材料堵塞在血管远端，降低远端血管压力，减缓血流速度，促进血小板在血管破裂处局部聚集，利用内外凝血机制实现血栓封闭裂口。

1.1.1.3 富血供肿瘤

在治疗富血供肿瘤应用方面，血管栓塞术可根据治疗目的被分为术前辅助性栓塞及姑息性栓塞治疗两大类。在肿瘤治疗手术中，术前经过动脉向靶器官供血动脉注入栓塞物质，减少肿瘤血供，从而有效控制术中出血，降低手术风险，缩短手术时间，提高肿瘤切除成功率，减轻患者因手术产生的不适。对于无法根治的中晚期恶性肿瘤，常常采用栓塞术进行姑息性治疗。在当代医疗事业发展过程中，姑息性治疗以患者为导向，已成为世界范围内肿瘤防控体系的重要环节，旨在对“末期疾病”患者的症状而非疾病进行治疗，具有深远的临床意义。其治疗原理在于通过栓塞肿瘤供血动脉，抑制肿瘤体积增长，缓解病患因肿瘤引起的症状，减轻病人痛苦，改善病人疾病晚期的生活质量，尽可能延长病人生存时间^[1][15]。其中，在肝血管瘤应用中的研究报道最为广泛^[16][17][18]。

1.1.2 栓塞材料

在医学领域，栓塞被定义为“在循环血液中出现的不溶于血液的异常物质随血流运行阻塞血管腔的现象”。在介入放射学领域，被注入到靶器官、靶血管后起阻断血管血流作用的物质称为栓塞物，也叫栓塞剂或栓塞材料。理论上来说，任何可以实现血管闭塞的物质都能被用作栓塞物。然而，由于疾病的性质各有差异，利用动脉栓塞术进行治疗的目的、效果也不尽相同。为最大程度发挥经导管血管栓塞术的作用，根据特定栓塞目的选择适当的栓塞物质显得尤为重要。

1.1.2.1 栓塞材料的要求

总体上看来，被用于经导管血管栓塞术的理想栓塞物质应满足如下几点要求：

①无毒性，无抗原性，无致畸致癌性，生物相容性好，不引起排异反应或各种并发症；

②在注入液内悬浮性好，通过血管腔阻力小，易经导管运输，不粘管；

③在X射线或其他成像手段下显影，释放或留置过程易监视和控制；

④栓塞效果持久，不产生血管再通现象；

⑤材料制备工艺易控制，能按照不同直径血管的需要设计不同尺寸，原料易得。

1.1.2.2 栓塞材料的种类

随着介入放射学的蓬勃发展，栓塞材料的种类越来越繁多。在不同分类标准下的栓塞材料具有着不同的特性。

按照材料栓塞效果的时间长短，可分为短期栓塞剂（如自体血块）、中期栓塞剂（如吸收性明胶海绵）和长期栓塞剂（如不锈钢圈）；按照栓塞血管的尺寸，可分为大型、中型、小型栓塞剂；按照栓塞材料的物理性质，可分为固体栓塞材料和液体栓塞材料。然而，没有任何一种分类方法能完全概括栓塞材料的特性。部分常用栓塞材料的简单介绍如下：

自体血块^[7]是最早被应用于临床治疗的栓塞物质之一，来源易得，生物相容性好，便于经导管注入，可在6至24小时内分裂，是一种短期栓塞剂。

吸收性明胶海绵是一种无抗原性的多孔蛋白胶类海绵物质，常被用作外科手术止血剂，廉价易得、栓塞可靠、形状尺寸设计性强，海绵状框架结构还能诱导血栓形成，栓塞作用时间在几周到几个月之间，属于中期栓塞物质。

聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA）颗粒也是一种多孔海绵颗粒状栓塞物，具有良好生物相容性，在体内不可降解，同等尺寸下注射难度较明胶海绵大，是一种永久栓塞剂。

微弹簧圈多由铂、钨等惰性金属制成，在体内不可降解，在X射线下显影，从而有效避免误栓，按照弹簧圈控制方式可分为游离弹簧圈、电解可脱性弹簧圈、机械可脱性弹簧圈等，但价格昂贵、工艺复杂^[19]。

无水乙醇作为一种优良的组织坏死剂，能使血管内蛋白质发生变性，实现血管永久性闭塞，注射方便，安全可靠，然而注入体内后无法进行X射线跟踪。

二氰基丙烯酸异丁酯通过与血液这一离子性液体发生聚合反应，形成降解十分缓慢的固体产物，从而实现长期栓塞。而由于聚合反应速度过快，易产生粘管现象。

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