文 献 综 述

1.引言

在药物处方前研究阶段，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态药物固体形态的不同会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用在制剂的研究中，药物的不同固体形态具有不同的颗粒性质及粉体性质，如粒子的外观、大小、孔隙率、粉末的流动性，这些都会影响制剂产品的制备工艺及质量，甚至临床疗效，所以药物固体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶虽然共晶在100多年前就已发现，但直3多年前才有较多报道［1］，Cambridge Structural Database ( CSD)收录的共晶仅1950多种，远远低于其他固体形态的数量［2］。

药剂学上所说的共晶，指的是活性药物成分( active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体［3］，并且各组分间存在固定的化学计量比［2］共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶［4］(表 1).

共晶的粉末X射线衍射峰与原化合物相比会发生显著的位移，而且通常都有新的强衍射峰出现，这与固体分散体及包合物的衍射峰显著减弱甚至完全消失有明显差异。笔者将阿德福韦酯、晶型与糖精、PEG6000、HP- - CD 分别制成共晶固体分散体包合物， 并将产物的粉末X射线衍射图谱与 1晶型比较，发现固体分散体和包合物的特征峰已完全消失，而共晶有新的强特征衍射峰出现。从微观上说，API与CCF形成的超分子是按照一定的规则有序排列的，既存在长程有序，也存在短程有序;而固体分散体与包合物，较多地以无定形物存在，其特征是短程有序而长程无序，或者长程有序而短程无序。

与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物，而共晶中API和CCF之间依赖的是分子间作用力，共晶是中性分子间连接的产物也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变固体形态的手段［11］。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类很少，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形或结晶型。共晶中 CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况也就很少，晶体更加稳定。共晶是一种很有潜力的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计有深远影响。

2.药物共晶的性质

共晶在药剂学中最大的应用价值就是可以在不改变药物共价结构的同时改变其理

化性质 。与多晶型相比，由于引入组分的不同，共晶有可能会使药物性质有更大幅度

的改变;而且由于 CCF 的种类很多，药物的性质可以得到不同程度的调节。