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用于组织工程的合成可生物降解功能聚合物：简要回顾

摘要 支架在组织工程中起关键作用。 具有极佳加工灵活性的生物可降解聚合物是主要的支架材料。 与天然衍生的聚合物相关的具有明确结构且没有免疫学考虑的合成可生物降解聚合物广泛用于组织工程。 本文概述了广泛用于组织工程中的合成可生物降解聚合物，包括聚酯，聚酐，聚磷腈，聚氨酯和聚（甘油癸二酸酯）。 还讨论了导电聚合物，光响应聚合物，无酸基聚合物，酶可降解聚合物和肽活化聚合物的新发展。 除了化学官能化之外，还提出了模拟细胞外基质（ECM）的纳米和微观特征的支架设计，并且还综述了复合材料和纳米复合材料支架。

关键字：合成可生物降解聚合物，功能聚合物，支架，组织工程

1. 绪论

事故和疾病导致组织损失和器官衰竭。由于免疫抑制在临床环境中的成功，器官移植在20世纪60年代初取得成功[1]。然而，移植受到供体器官缺乏的限制。组织工程是解决组织问题和器官供不应求的新方法。组织工程被定义为将工程和生命科学原理应用于恢复、维持或改善组织功能的生物替代物的开发的跨学科领域[2]。除了新组织在患者（体内）内或患者外部（体外）生长，然后移植的治疗应用之外，工程组织也可用于诊断应用。组织在体外培养并用于确定药物代谢和摄取、毒性和致病性[3]。在组织工程过程中，可生物降解的多孔支架起关键作用[4]。除了提供组织模板之外，支架还应该支持细胞附着，增殖和分化以及新组织发生。因此，化学成分、物理结构、和生物功能部分都是组织工程支架的重要属性[5,6]。理想情况下，支架应：（i）是具有可调节降解速率和无毒降解产物的生物相容性和可生物降解底物;（ii）具有三维（3D）和高度多孔和互连的孔网络，以方便营养和废物运输; （iii）具有机械完整性以支持再生; 和（iv）具有适当的表面化学和表面形貌以与细胞正相互作用[7,8]。各种材料作为组织工程的支架已经被开发，包括金属，陶瓷和聚合物。在这些材料中，聚合物具有很好的加工灵活性和生物降解性，可以通过结构设计[9]。因此，聚合物（包括天然聚合物，天然聚合物衍生的材料，合成聚合物和由天然单体制成的合成聚合物或用天然部分修饰）目前是组织工程中的主要支架材料[10]。本综述并不是对组织工程中使用的所有聚合物的全面综述。相反，本综述的重点是具有组织工程应用生物功能的合成可生物降解聚合物。

2.固体多孔支架聚合物

2.1合成可生物降解的聚合物

细胞外基质（ECM）由各种蛋白质和多糖组成，它们组装成为细胞提供结构支持的有组织的网络。天然衍生的聚合物具有支持细胞粘附和功能的潜在优点。胶原、明胶、丝绸和藻酸盐是常用的支架天然聚合物[11,12]。然而，对天然聚合物的复杂结构组成以及免疫原性和病原体传播的关注已经推动合成聚合物作为支架材料的发展。合成聚合物通常具有受控结构，更高程度的加工灵活性，并且没有免疫学问题[13]。本综述总结了用于组织工程应用的最常用的合成聚合物。

脂肪族聚酯

这些聚合物可以形成在用作预先设计的3D支架的体外组织培养条件下不溶解或熔化的稳定的多孔材料。脂肪族聚酯是组织再生中最常用的合成生物可降解聚合物[14]。这些聚合物通常通过其骨架中酯基的水解而进行降解; 降解速率和降解产物可以根据组成，结构和分子量进行调整[15]。聚丙交酯（PLA），聚乙交酯（PGA）及其共聚物（丙交酯共乙交酯）（PLGA）（图1）通常通过单体（丙交酯和/或乙交酯）的开环聚合[16]。除了它们的生物降解性和生物相容性之外，这些聚合物是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于人类临床应用如手术缝合线和一些可植入装置的少数合成聚合物之一。PGA具有许多有利的特性，是最常用的支架聚合物之一。由于其结构规整性，PGA是高度结晶的。它在水溶液中或体内迅速降解，并在2至4周之间丧失其机械完整性，这取决于材料的分子量和物理结构以及降解条件。 PGA被开发成第一个合成可吸收缝合线; 作为当今组织工程中应用最广泛的支架之一，它已被制成各种非织造纤维织物[14,17]。

PLA由于其生物降解性而被广泛用作支架材料[18]。PLA由于PLA的重复单元中含有多量的甲基而比PGA更具疏水性。PLA支架在体外或体内丧失机械完整性需要数月至数年的时间。 我们的研究组[19]合成了一系列具有沿着共聚物主链具有侧基羟基的可生物降解的两亲性聚（甲基）丙烯酸羟烷基酯（甲基）丙烯酸酯] - 接枝聚（L-乳酸）共聚物，并显示比PLLA均聚物有更快的降解速率。为了获得PLA和PGA之间的中间降解速率，合成了具有不同丙交酯/乙交酯比例的PLGAs。

聚（ε-己内酯）（PCL）（图1）也用于组织工程和其他生物医学应用[20,21]。PCL可以在生理条件下被微生物水解、酶促或细胞内机制降解。PCL是一种半晶体聚合物，玻璃化转变温度非常低，约为-60℃。因此，它总是处于橡胶状态，并且在生理条件下具有高材料渗透性。然而，PCL以比PLA，PGA和PLGA慢得多的速度降解，这使得PCL对于一般的组织再生应用较不具有吸引力，但对于长期植入物和药物递送系统更有吸引力[22,23]。

聚酸酐

已经从可用的，低成本的来源容易地合成了聚酐，并且已经被操纵以满足期望的特性[24]。 聚酐在体内是生物相容的和可降解的无毒二酸副产物，其可以作为代谢物从体内消除。 它们最初设计用于药物递送应用，因为这些聚合物是非常疏水的并且通过表面侵蚀而退化[25]。 当嵌入这种聚合物时，药物可以很好的保护，因为在聚合物腐蚀之前几乎没有水渗透[26]。 他们也被用于组织工程支架。

聚磷腈

与聚（alpha;-羟基酸）和聚（酸酐）相比，聚磷腈（图1）是相对较新一类的可生物降解聚合物[27]。聚磷腈通常具有高分子量，并且线性聚合物具有交替的磷和氮原子的无机主链，其两个侧基连接到每个磷原子上（图1）。已经使用各种合成方法来合成这些聚合物，并且通过改变侧基来获得不同的性质[28]。聚磷腈在控释系统和组织工程研究中已经越来越多地应用[29,30]。例如，羧酸L-丙氨酸和L-苯丙氨酸已经被由5-8个碳原子组成的长脂肪族链保护，然后氨基已经与聚（二氯膦腈）进行亲核取代反应，合成可生物降解的丙氨酸和苯丙氨酸烷基酯[31]。由于这些聚合物将氨基酸酯聚磷腈的水解敏感性与由长链烷氧基聚磷腈引起的弹性体特性相结合，因此它们具有作为软组织再生支架的潜力。

聚氨酯

聚氨酯（PU）仍然是最受欢迎的生物材料之一，被用于广泛的生物医学应用[32]。它们受欢迎是由于它们的分段结构特征，这使得它们在可调谐的机械性能、物理性质、生物性质、血液和组织相容性方面具有广泛的多功能性，以及最近它们的生物降解性[32]。由于它们的韧性，耐久性，生物相容性和改善的生物稳定性，PU传统上被用作心脏瓣膜，血管移植物，导管和假体中的生物稳定和惰性材料[33]。在20世纪90年代末期，人类对组织工程和药物递送的可再吸收/可降解PU的设计感兴趣很高[34]。可生物降解的PU可以通过将可水解链段并入其骨架来合成[32,33]。近来开发的氨基酸衍生的二异氰酸酯和生物相容的脂族二异氰酸酯的毒性低于传统的二异氰酸酯，如4,4-亚甲基二苯基二异氰酸酯和甲苯二异氰酸酯，为合成生物相容性和可生物降解的聚氨酯提供了新的机会。基于氨基酸的聚合物体系的另一个期望特征是它们证明了促进细胞粘附和增殖而没有不利影响的能力[35]。

聚甘油癸二酸酯

聚甘油癸二酸酯（PGS）（图1）是一种相对较新的合成聚合物;作为可生物降解和生物相容的聚合物，它越来越多地用于各种生物医学应用[36]。兰格集团首先在2002年首次报道了软骨组织工程合成的难溶生物降解PGS [37]。用于合成PGS的原料是甘油和癸二酸。甘油已被FDA批准用作食品中的保湿剂;作为中长链脂肪酸omega;-氧化中的天然代谢中间体，癸二酸已被证明在体内是安全的[38]。制造相对便宜的PGS显示出热固性弹性体性质。此外，可以通过控制固化时间、固化温度、反应物浓度以及丙烯酸酯化PGS中丙烯酸酯化程度来调节PGS以达到针对特定应用的机械性能和降解速率[39]。 PGS主要针对软组织工程，如心肌、血液、神经、软骨和视网膜，具有弹性性质[40-42]。PGS的应用已经扩展到药物递送，组织粘合剂和硬组织再生[40-42]。

水凝胶聚合物

水凝胶是可以吸收大量水而不溶解的交联亲水聚合物。由于其与软组织的结构相似性，微创程序的容限以及优异的生物相容性，水凝胶是某些组织工程应用的有希望的候选者[43]。在合成水凝胶中，聚（乙二醇）（PEG）是组织工程研究中最广泛的研究。PEG已经被用作模型聚合物来研究粘附肽的作用，因为已经显示出阻止蛋白质和细胞粘附的特点[44，45]。肽接枝的PEG水凝胶可以支持内皮祖细胞的动态粘附。已经使用肽修饰的PEG材料来研究细胞粘附和迁移之间的关系，以及肽密度和间隔之间的关系[46]。然而，PEG水凝胶不可降解。赋予PEG降解性的一种方法是在PEG和催化剂存在下，通过丙交酯和/或乙交酯的开环聚合合成PL（G）A / PEG的二嵌段，三嵌段和多嵌段共聚物[47,48]。另一种方法是将可降解酶的键引入PEG主链[49,50]。

图1.聚合物经常用作组织再生的支架。

2.2功能性合成生物降解聚合物

以上讨论的聚合物是组织工程中应用最广泛的可降解材料。 然而，这些聚合物通常缺乏与细胞相互作用的位点。 因此，功能性合成可生物降解聚合物已被开发为用于组织再生的脚手架材料。

导电聚合物

导电聚合物具有与金属和无机半导体类似的电学和光学性能，但它们也显示出与普通聚合物类似的吸引人的性质，如易于合成和良好的加工性能[51]。在20世纪90年代，发现CP能够通过电刺激调节细胞活性，如细胞粘附，增殖和分化[52-54]，这表明导电聚合物在组织工程中具有巨大的潜在应用（因为细胞的调节 行为对于组织再生是至关重要的）。这些研究中的许多是在神经、骨骼、肌肉和心脏细胞以及肠系膜干细胞上进行的，因为这些组织或细胞对电刺激相当敏感[54]。然而，导电聚合物是脆性的并且不溶于常见的有机溶剂。 因此，已经开发并广泛研究了由聚吡咯（PPy）和聚苯胺（PANi）等导电聚合物和包括合成和天然聚合物在内的生物可降解聚合物组成的聚合物共混物和复合材料[3]。例如，通过吡咯在PDLLA溶液中乳液聚合，然后沉淀制备了基于PPy纳米颗粒和聚（D，L-丙交酯）（PDLLA）的新型导电生物可降解复合材料[55]。复合材料的电导率提高了6个数量级，PPy含量从1％增加到17％。在复合膜上培养的成纤维细胞的生长在直流电刺激下上调。

在另一个实例中，通过吡咯的化学聚合，通过在随机或对准的电纺PLGA纳米纤维上涂覆PPy来制备导电网格[56]。 PPy-PLGA电纺网支持大鼠嗜铬细胞瘤12（PC12）细胞的生长和分化，与未涂覆的PLGA对照网格相比，这表明复合基质适合作为神经元组织支架的导电纳米纤维。在PPy-PLGA支架上以10mV / cm的电位刺激的PC12细胞与相同支架上的未刺激的细胞相比，表现出40％-50％的更长的神经突和40％-90％的神经突形成。此外，在对齐的PPy-PLGA纤维上的细胞的电刺激导致比在随机PPy-PLGA纤维上刺激更长的神经突和更多的神经突细胞（图2）。

图2. 电刺激的代表性荧光图像

PC-12细胞：（a）0mV / cm的聚吡咯-PLGA无规纤维（RF）（未刺激）;（b）以0mV / cm的聚吡咯-PLGA排列的纤维（AF）;（c）10mV / cm的聚吡咯-PLGA无规纤维;（d）聚吡咯-PLGA排列的纤维为10mV / cm。 刻度棒为50mu;m。（e）中轴神经突长度和（f）未刺激时和随机和对齐的聚吡咯-PLGA纤维电刺激（10 mV / cm）时含有轴突的PC12细胞的百分比[56]。

所有这些结果表明，电刺激和形态指导的综合作用增加了这些导电纳米纤维支架在神经组织应用中的潜在用途。最近证明，由聚（D，L-乳酸）（PDLLA）/ PPy共混物制成的导管可以与自体神经移植物类似地恢复坐骨神经缺损[57]。

导电弹性材料可以更加逼真地模拟ECM的机械性能，如皮肤细胞、骨骼肌和血管。通过静电纺丝PANi与聚（L-丙交酯共己内酯）（PLCL，图1）[58]的复合材料制备弹性导电支架。人类真皮成纤维细胞，NIH-3T3成纤维细胞和C2C12成肌细胞的细胞粘附在PANi / PLCL纳米纤维上显着高于纯PLCL纳米纤维。此外，在各种直流电流的刺激下，NIH-3T3成纤维细胞的生长得到增强。

尽管在上述系统的共混物或复合材料中仅有少量的PANi或PPy，但是由于其不降解性或差的降解性，因此应用这些材料的结果预计PANi或PPy组分将保持在体内。然而，将导电聚合物长时间保留在人体内可能会引起慢性炎症。因此，可降解的导电聚合物是非常需要的[3]。 苯胺低聚物具有明确的结构、生物相容性、在常见有机溶剂中的良好溶解性和类似于聚苯胺的电活性[59,60]。此外，聚苯胺的低聚物将被巨噬细胞消耗，随后被肾脏清除。因此，基于苯胺低聚物的可降解和导电聚合物的合成近来受到越来越多的关注[3]。通过羟基封端的PLA和羧基封端的苯胺五聚体的缩聚合成了基于聚丙交酯和苯胺五聚体的多嵌段共聚物[61]。该共聚物无毒、生物相容且对大鼠C6细胞的粘附和增殖有帮助。此外，共聚物显示出通过电信号刺激时加速大鼠PC-12细胞的分化。

结构在聚合物性能中起重要作用。为了能够实现特定生物医学应用的最佳机械，降解，热和生物学特性，需要结构多样性[62]。通过结合导电聚合物的电活性和脂肪族聚酯的降解性，我们设计并合成了一系列线性[63-65]，星形[63]，超支化[66]和交联的[67-69]可降解和基于PLA，PCL和苯胺低聚物的导电聚合物和水凝胶（图3）。这些聚合物和水凝胶具有良好的电活性。通过苯胺低聚物和大分子结构的含量调节聚合物和水凝胶在10 ^-4和10 ^{- 7} S /

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