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摘 要

本研究是设计与合成可穿越血脑屏障用于抑郁症治疗的纳米药物递送系统。由功能化肽类树状分子合成双亲性分子，通过对双亲性分子外围基团进行修饰，设计合成可穿越血脑屏障用于抑郁症治疗的纳米药物递送系统，为抑郁症的治疗提供了新的手段和新的思路。主要研究内容为

(1)由单条油酸链与 H-Lys-OMe·2HCl酰胺缩合反应生成有两条油酸链的化合物1，再溶解于NAOH/CH₃OH脱除甲酯生成化合物2。

(2)化合物2继续一步步进行酰胺缩合反应分别合成修饰有腙键、血脑屏障靶向肽的化合物6和修饰有羧基、巯基的化合物9。

(3)对每一步合成的化合物1至化合物9进行表征与分析，确认合成的化合物与之前设计相符。

关键词：抑郁症 血脑屏障 肽类树状分子 纳米药物

Design and synthesis of nano-drug delivery system for depression treatment through blood-brain barrier

ABSTRACT

The purpose of this study is to design and synthesize a nano-drug delivery system that can cross the blood-brain barrier for the treatment of depression. Amphiphilic molecules are synthesized from functional peptide dendrimers. By modifying the peripheral groups of amphiphilic molecules, a nano-drug delivery system is designed and synthesized, which can cross the blood-brain barrier for the treatment of depression. It provides new means and new ideas for the treatment of depression. The main research contents are as follows:

(1) Compound 1 with two oleic acid chains was synthesized by condensation of a single oleic acid chain with H-Lys-OMe.2HCl amide, and then dissolved in NAOH/CH3OH to remove methyl ester to form compound 2.

(2) Compound 2 continued to perform amide condensation reaction step by step to synthesize compound 6 modified with hydrazone bond, blood-brain barrier targeting peptide and compound 9 modified with carboxyl and thiol groups, respectively.

(3) Compounds 1 and 9 synthesized at each step were characterized and analyzed to confirm that the synthesized compounds were in accordance with the previous design.

Key Words: Depression; blood brain barrier; Peptide dendrimers; Nanomedicine

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1抑郁症的概念 1

1.2抑郁症的危害及疾病进程 1

1.3抑郁症的发病机制和药物作用靶点 1

1.3.1单胺类神经递质系统 2

1.3.2下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA） 2

1.3.3谷氨酸能系统 2

1.3.4神经营养因子和神经可塑性调节因子 3

1.3.5其他相关靶点 3

1.4可穿越血脑屏障（BBB）的纳米药物 3

1.5抑郁症研究现状 4

1.5.1遗传基因、生物化学病因研究 4

1.5.2现代医学对抑郁症治疗的研究进展 5

1.6论文研究内容 5

第二章 实验部分 6

2.1实验概述 6

2.2实验原料 6

2.3实验器材 7

2.4材料合成 8

2.4.1化合物1和化合物2的合成 8

2.4.2化合物3和4的合成 10

2.4.3化合物5和6的合成 11

2.4.4化合物7的合成 12

2.4.5化合物8的合成 13

2.4.6化合物9的合成 14

2.5产物的测试以及表征 14

2.5.1薄层色谱分析(TLC) 14

2.5.2核磁共振氢谱分析 15

2.5.3质谱分析 15

第三章 实验结果和分析 16

3.1 化合物1核磁共振氢谱和质谱分析 16

3.2化合物2核磁共振氢谱和质谱分析 17

3.3化合物3核磁共振氢谱与质谱分析 19

4.5化合物7核磁共振氢谱及质谱分析 22

4.6化合物8质谱分析 24

4.7化合物9质谱分析 24

第四章 结论与展望 26

4.1结论 26

4.2展望 26

参考文献 27

致谢 32

第一章 绪论

1.1抑郁症的概念

抑郁症（MDD）也可称为抑郁障碍^[1]，其临床特征为显著而持久的情绪、兴趣和愉悦的缺失^[2]，以及认知障碍和植物性神经症状。

1.2抑郁症的危害及疾病进程

MDD每年影响全世界约6％的成年人群，女性的发病率是男性的两倍^[3]。在现有的医疗统计下，以“残疾年数”衡量，MDD成为慢性疾病负担的第二大主要因素^[4]。MDD可导致自杀死亡。据估计，全球每年80万起自杀事件中，有高达50％的自杀与在抑郁发作相关^[5] ，MDD患者死于自杀的几率比普通人群高近20倍^[6] 。此外，MDD的发生能增加其他疾病的发病风险，从而进一步增加疾病负担，诸如：糖尿病、心脏病和中风^[7]。

MDD的病程是多形性的，病程的缓解和病程进展程度差异很大;严重临床症状，精神病合并症和儿童创伤史都会加速病程^[8]。在基于人群的样本中，疾病平均发作持续时间是13—30周^[9]，并且约70-90％的MDD患者在1年内缓解病程^[10]。然而，在门诊护理条件下，这一病程的治疗并不是太顺利^[11]：在6个月内仅有25％的患者缓解^[12]，并且gt; 50％的患者在2年后仍然患有MDD^[13]。MDD缓解后，残留症状和功能障碍通常仍然存在^[14]。此外，MDD复发的可能性很高，大约80％的患者在其一生中至少经历过一次复发^[15]。随着年龄的增长，成年人的病程轨迹略慢于年轻患者。

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