论文总字数：21574字

摘 要

目前，头孢菌素类抗生素是社会广泛使用的一种抗生素，盐酸头孢唑兰是由日本武田药品工业公司首先研发出的第四代注射用头孢菌素。其对革兰氏阴性性菌与革兰氏阳性菌均具有广谱抗菌作用，在最小抑菌浓度下具有杀菌作用强，副作用少，安全性高等优势，属于国内外市场需求量较大的一类抗生素药物。

药物中的杂质来源有多种，如生产过程中引入、储存过程中引入等原因，药物中的杂质会影响药物的疗效、稳定性，甚至可能会对人体健康产生影响，因此，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质含量，这样才能保持药物的安全性以及有效性。由此而知，药物杂质的限度检查在药物研究中至关重要。本文中测定的杂质偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropyl azodicarboxylate,DIAD)，在盐酸头孢唑兰合成中间产物中，作为已知杂质需要受控，采用了限度检查法对DIAD进行测定。

关键词：盐酸头孢唑兰；结构确证；偶氮二甲酸二异丙酯；限度检查。

Abstract

Currently, cephalosporin antibiotics are widely used in the society as an antibiotic. Cefozopol hydrochloride is the fourth generation of cephalosporin for injections first developed by Takeda Pharmaceutical Industry Corporation of Japan. It has broad-spectrum antibacterial activity against gram-negative and gram-positive bacteria, and has the advantages of strong bactericidal action, less side effects, and high safety at the minimum inhibitory concentration, and it belongs to a large demand at home and abroad. Antibiotics.

There are many sources of impurities in drugs, such as the introduction of the production process, the introduction of the storage process and other reasons, impurities in the drug will affect the efficacy, stability of the drug, and may even affect human health, therefore, must maintain the drug"s Purity, reducing the impurity content of drugs, so as to maintain the safety and effectiveness of drugs. From this, it is known that limit detection of drug impurities is of vital importance in drug research. The diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), an impurity that is determined in this paper, is controlled as a known impurity in the intermediate product of cefazolium hydrochloride synthesis, and DIAD is measured by a limit check method.

Key words: Cefazolium hydrochloride; Structural confirmation; diisopropyl azodicarboxylate; limit check.

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1 研究背景 1

1.1.1 盐酸头孢唑兰的基本介绍 1

1.1.2 核磁共振(NMR)光谱在药物定性研究中的应用 2

1.1.3 杂质DIAD的限度检查 2

1.2 主要研究内容 2

1.2.1 研究目标 2

1.2.2 研究内容 3

1.3 创新研究 3

第二章 盐酸头孢唑兰的结构确证 4

2.1 材料和仪器 4

2.1.1 材料 4

2.1.2 仪器 4

2.2 方法和结果 5

2.2.1 元素分析(EA) 5

2.2.2 红外光谱分析(IR) 5

2.2.3 紫外光谱分析(UV) 7

2.2.4 核磁共振谱分析(NMR) 7

2.2.5 高分辨质谱（TOF） 10

2.2.6 差示扫描量热分析（DSC） 11

2.2.7热重分析（TGA） 11

2.2.8 粉末X-射线衍射分析(PXRD) 11

2.3综合解析 12

2.4 小结 13

第三章 杂质偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）限度检查 14

3.1实验材料 14

3.2实验方法 14

3.3实验结果 15

3.3.1专属性 15

3.3.2定量限和检出限 18

3.3.3稳定性实验 19

3.3.4耐用性实验 20

3.3.5样品测定 20

3.4结果与讨论 21

第四章 研究结论与展望 22

致 谢 23

参考文献 24

第一章 绪 论

1.1 研究背景

1.1.1 盐酸头孢唑兰的基本介绍

细菌感染严重威胁着人类的身体健康。1928年英国细菌学家弗莱明发现具有β-内酰胺结构的青霉素有着抑菌作用强的效果，自此抗生素的研究与开发取得了飞速的发展。盐酸头孢唑兰是日本武田药品工业公司首次研发的第四代注射用头孢菌素^[1][2]。头孢菌素类药物虽然研发起步较晚，但发展趋势较快。在经济基础相对薄弱以及公共卫生发展缓慢等诸多因素的影响下，抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种。头孢类抗生素制剂作为抗细菌类药物主要品种，其地位之重要可想而知，已占据了抗感染类药物市场的半壁江山。当前，全球抗感染药物市场排名前4位分别是：头孢菌素类抗生素（约占抗感染药物市场50%市场份额）、氟喹诺酮类（约占15%）、半合成青霉素类（约占13%）以及大环内脂类抗生素(约占5%)^[3]。

盐酸头孢唑兰的合成有多种方式。方法一：先用二碳酸二叔丁酯保护7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧基甲基 )-3-头孢烯-4-羧酸(7-AACA)上的7位氨基,然后在碘化钠作用下与7进行 3-位取代,经三氟乙酸脱保护 ,再在 N-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺作用下与i缩合, 盐酸成盐得1,总收率为 9.5%。方法二：在催化剂五氯化磷和 N, O-双三甲基硅基乙酰胺作用下，以7-AACA为原料,与 (Z)-2-(5-氨基 -1, 2, 4-噻二唑-3-基 )-2-甲氧亚氨基乙酸（i）缩合,再在碘化钾的作用下与咪唑并[ 1, 2-b]哒嗪(7)进行3-位取代, 盐酸成盐得1, 总收率为 11.6%^[4][5]。见图1.1盐酸头孢唑兰合成路线图。

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