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摘 要

本课题研究来源于申办方B公司制药总厂提供的阿莫西林颗粒生物等效性研究方案。在研究随机化方案设计的原则和依据之后，确定随机化的各项参数，完成随机化方案的SAS实现，以此进行阿莫西林颗粒和干混悬剂的随机化方案撰写。研究清楚随机化方案依据的相关法规和参比制剂的确立，可以更好地理解仿制药一致性评价的临床试验过程。通过随机化试验方案的撰写，更好的理解随机原则，这也是对参与临床试验的受试者进行比较分析的前提。正确的随机化方案很有必要，它可以避免受试者的选择偏倚，同时大大减少那些试验因素之外的其他因素对试验结果的影响，从而不断提高临床试验的适用性和科学性。

关键词：阿莫西林；临床试验；SAS软件；随机原则；随机化方案

The Design of Amoxicillin Granules’ Randomization Scheme

Abstract

This research comes from amoxicillin granule bioequivalence research program provided by the pharmaceutical general factory of the sponsor B Company. After studying the principle and basis of the randomization scheme design, various parameters of the randomization scheme were determined to complete the SAS implementation of the randomization scheme, so as to write the randomization scheme of amoxicillin particles and dry suspension. The clinical trial process of generic drug consistency evaluation can be better understood by studying the relevant regulations based on the randomization scheme and the establishment of reference preparations. A better understanding of the randomization principle can be achieved through the preparation of randomization trial scheme, which is also the premise for the comparative analysis of the subjects participating in clinical trials. Correct randomization scheme is necessary. It can avoid the selection bias of subjects and greatly reduce the influence of other factors besides those factors on the test results, so as to continuously improve the applicability and scientificity of clinical trials.

Keywords: Amoxicillin, Clinical Trials, SAS Software, Randomized Principles, Randomized Scheme

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1仿制药一致性评价要求 1

1.2 阿莫西林及其非传统剂型研究概述 1

1.3 随机化方案研究现状 2

1.4 研究目的和意义 3

第二章 随机化方案制定的依据和原则 4

2.1阿莫西林颗粒生产工艺 4

2.2随机化方案制定的依据 4

2.3参比制剂的选择 5

2.4随机化方案设计的原则 5

2.4.1对照原则 5

2.4.2随机化原则 6

2.5本章小结 6

第三章 随机化方案的SAS实现 7

3.1 随机化方案的要领 7

3.2 SAS软件介绍 7

3.2.1 SAS软件简介 7

3.2.2 SAS软件进行随机化的优点 7

3.3随机化方法的确定 7

3.3.1常用随机化方法 7

3.3.2本课题随机化方法 8

3.4 随机化方案附表 8

3.4.1 阿莫西林颗粒随机化方案参数设定及其依据 8

3.4.2 受试者随机分组表的产生 9

3.4.3 药物随机抽样表 10

第四章 阿莫西林颗粒的随机化方案内容 11

4.1简介 11

4.1.1研究目的 11

4.1.2研究设计 11

4.2受试者随机分组表 12

4.2.1随机方法 12

4.2.2随机分组表的生成 12

4.3药品随机抽样表的生成 12

第五章 全文总结 13

致谢 14

参考文献 15

附录一 产生随机化方案附表的SAS程序 17

附录二 随机化方案附表：随机化及药物分组表 22

第一章 引 言

1.1仿制药一致性评价要求

我国对仿制药定义为仿制已批准上市的已有国家标准的药品，现在我国的仿制药主要是国内企业仿制国外无专利或已过或即将已过专利保护期的药品和国内企业间的互相仿制^[1]。仿制药一致性评价的内容包括国产仿制药、进口仿制药、原研药品地产化品种, 凡未按照与原研药品质量和疗效一致性原则审批的, 都要开展一致性评价。^[2]属于需要进行临床试验的化学药品在进行仿制药注册申请时，一般进行生物等效性试验。申报人为了能够生产和上市仿制药，须证实其产品在药学上和参比制剂等效，达到安全性和有效性和参比制剂相同。假如生物等效性指标证实仿制药和原研药十分相似，就可以认为通过一致性评价，生产获批的概率比较高，所以证明生物等效性对仿制药的开发相当重要。

根据国家食品药品监督管理局发布药物治疗管理等相关法律文件可知，临床试验就是通过人体而实施药物的系统性分析，从而明确以及揭露试验药物不良反应、代谢过程以及药理作用，明确试验药物存在的安全性以及功效的实验。实施临床试验时使采用随机方法的称为随机临床试验，不采用称为非随机试验^[3]。在设计临床试验的过程中，要遵循对照原则、随机化原则、重复原则。^[4]对照原则是最基本的原则，保证除观察的变量不同其余的条件都尽量统一。临床试验要求一定的样本例数保障试验的结果稳定可靠。随机化原则在对照的基础上保持各组的均衡性。

1.2 阿莫西林及其非传统剂型研究概述

阿莫西林属于β- 内酰胺酶抑制剂，即青霉素类抗生素。易扩散到许多身体组织和体液中。除了脑膜发炎外，它不会扩散到大脑和脊髓液。此药不仅杀菌能力强，抗菌谱广且作用迅速。能够致使该药物敏感的阴性菌主要有：大肠杆菌、奇异变形杆菌以及巴氏杆菌等^[5]。当患者使用阿莫西林之后，药物能够通过细菌细胞壁进入内部，和转肽酶进行有效结合，使细菌细胞壁形成受到阻碍，导致细菌出现裂解现象。与此同时，阿莫西林可以使细菌渗透屏障受到损坏，导致大量水分流入细菌内，从而使细菌由于吸入大量水分而产生裂解、膨胀等情况，致使其凋亡^[6]。

图1.1 阿莫西林结构式

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