文 献 综 述

1 潘立酮介绍

精神分裂症是多发于青春期晚期和成年早期的 严重精神障 碍性疾 病 , 在人群 中的 总发 病率 约为 1%。目前抗精神病药物研发的焦点集中于非典型 抗精神 病药物 (atypicalantipsychotics)上 。 与 传统 抗精神病药相比 , 非典型抗精神病药物对多巴胺 D2 受体的亲和力相对较低 , 而对 5-HT和 α1 , α2 肾上腺 素受体的亲和力相对较高 , 被越来越广泛地用于精 神分裂症的治疗 。

伊潘立酮 (iloperidone, 商品名 Fanapt)是一种非 典型抗精神病药物 , 不仅在有效治疗精神分裂症阳性症状 (幻觉 、妄想 、思维紊乱 、敌 视 、怀疑 、行为怪异 )的同时减少锥体外系综合征 (extrapyramidalsyn- drome, EPS)的发生 , 而且能改善精神分裂症阴性症 状 (反应迟钝 、情感和语言平淡 、回避社交以及缺乏 注意力 )^[1] 。 2009 年 5 月 6 日 , 伊潘 立酮 获美 国 FDA批准上市 , 用于治疗精神分裂症。具有同时拮抗 5-HT2 受体和 D2 受体的双重作用^[2]。与目前使用的抗精神病药物比较^[3]，其效果更好而且不良反应少问。

伊潘立酮（Iloperidone）为口服非典型精神抑制药 物，是 5- 羟色胺、多巴胺 D2 受体拮抗剂，能够明显减 轻精神分裂患者阳性和阴性症状^[4]且副作用少。伊潘

立酮起始原料在合成过程中使用了卤代烃 1,2- 二氯乙烷（CH2ClCH2Cl）^[5]，其属于一类有机溶剂，有剧毒,对人体健康危害较大，因此在制订质量标准时必须考察 该起始原料中 1,2- 二氯乙烷残留问题。按照 2010 年版《中 国药典》（二部）附录Ⅷ P 残留溶剂测定方法 ^[6] 和人用 药品注册技术要求国际协调会（ICH）制定的相关要求， 采用顶空气相色谱法对其进行测定，并对测定方法进行验证，表明该方法操作简便、灵敏度高， 结果准确，从而为伊潘立酮质量标准制订提供依据。

2 潘立酮的合成

目前对伊潘立酮的合成有很多报道，但对该药的全合成涉及不是很多.徐勤耀^[7]、Bjork 等和Strupczewsk 等问报道以 4提基-3 甲氧基苯乙酣和1-澳-3-氯丙皖为原料，在碳酸饵存在下合成 4(3 氯丙氧基 )-3- 甲氧基苯乙酣，再与6-氟 3-( 4-医院基)-1，2-苯并异嗯唾发生 N-皖基化反应得到伊潘立酮.由于采用1-臭 -3-氯丙烧为原料，反应过程中有副产物生戚，导致产品的后处理及纯化较为困难. 后处理需要通过减压蒸情得到目标化合物，影响产 品的纯度和收率.

在前人研究的基础上，设计一条新的合成路线: 以(2 ，4-二氟苯基 )-4-赈院基甲酬盐酸盐^[8] 为原 料，与盐酸楚股反应制得 (2 ，4-二氟苯基 )-4-眼睫基 甲酣后盐酸盐 ，然后在强碱作用下闭环得到6-氟 3-(4 赈院基)-1， 2 苯并异嗯瞠 ，再与3 氯丙 醇发生 N-烧基化反应，得到 6氟 3-[1-(3-是丙基)

4-赈晓基 J-l ，2-苯并异嗯瞠 ，最后与今是基辛甲 氧基苯乙酣发生 Mitsunobu 反应，制得伊潘立 酣 .该合成路线采用价格低、毒性低的二氯丙醇 代替 1-澳-3-氯丙烧，避免副产物的生成，得到高 纯度的产品伊潘立酬，而且反应条件温和，收率良 好，有较好的工业应用价值.同时，通过考察不同参 数对反应的影响，确定合适的工艺条件。

3 型非典型抗精神病药伊潘立酮临床应用新进展

（1）作用机制

伊潘立酮对 5-起色胶 (5-HT) 、多巴胶(DA) 和 r 肾上腺素的多个受体均有绝对和相对的亲和力，如5- HT'A，5-HT2C 5-HT6、民、α1和α2C 受体等。其中对5-HT2A 受体具有更高的亲和力，对αl受体也有较强的亲和力。对多巴胶 D4，5-HT'A，5-HT2C 、5- HT6 受体具有中度亲和力，对多巴胶D，和组胶H,受体亲和力低^[9]。伊潘立酮主要通过对 D2 、D3，5-HT2A 和去甲肾上腺素 (NE)a，α/2C 受体阻断而发挥对阳性症状、阴性症状的治疗作用，阻断这些受体还有助于改善患者的情 绪障碍和认知功能^[10]。理论上来说，如果一种抗精神病药有效且不引起明显的锥体外系反应，该药对5- HT2A 受体的亲和力应该比对D2受体的亲和力高10倍。目前已有实验证明，伊潘立酮符合这种相对亲和力，并且其在边缘系统的活性是在黑质纹状体中的300倍^[11]，因此伊潘立酮不仅可降低大脑边缘系统的 多巴胶活性减轻阴性症状，也能增加额叶皮质的多巴胶能活性改善阴性症状和认知缺陷。伊潘立酮对组胶 H1受体亲和力较低，导致的过度镇静或体质量增加的风险较低^[12]。伊潘立酮对M1受体有较低的亲和力，因此能预测它导致抗胆碱能不良反应的可能性较小，包括认知功能异常和胃肠功能紊乱等^[13]。

（2）药物动力学

研究表明，伊潘立酮在口服给药后可迅速被胃肠道吸收，生物利用度为 9696[5] ，血浆浓度约在服药后2-4 h达到最大值，半衰期大约为 13.5-14h ，多次给药后约需 4d 达到稳定血药浓度 [8] 。伊潘立酮及其代谢产物与血浆蛋白的结合率约为 959毛，肝肾功能损害的患者服用伊潘立酮后都吸收迅速，血浆蛋白结合率。

(3) 究新进展

其他临床应用有学者进行的全基因组关联研究，确定了9 个与伊潘立酮有反应的位点^[14]。根据这些作用的基因位点，推测伊潘立酮对治疗家族性精神分裂症可能有较好的疗效。

(4) 全性

伊潘立酮最常见的急性不良反应有眩晕、口干、嗜睡和消化不良等[却]，其他不良反应还有疲劳、心动过速、嗜睡、鼻塞等，血糖、甘油三醋、催乳素水平有轻微 的改变[刀]。长期服用伊潘立酣还会出现一些较严重的不良反应，如锥体外系反应 (EPS)、直立性低血压、 Q-Tc 间期延长等。11期和皿临床试验 (n =4 838)评估了伊播立酮EPS的发生率，提示伊潘立酮的 EPS发生率比较低，出现恶化的几率更低。还有研究显示:伊播立酮与 安慰剂比较，没有明显引起 EPS[15] 。

4 潘立酮常用分析方法

毛细管气相色谱法测定伊潘立酮中6种有机残留溶剂的方法.方法:采用DB-1701( 30m #215;O.32mm#215;1.0μm)毛细管柱,程序升温:60℃保持1 min,然后以6℃/min的升温速率升至83℃,保持8min,再以20℃/min的升温速率升至240℃,保持5min.以DMSO为溶剂,正丁醇为 参比物,用校正相对保留时间(RART)定性.结果:各溶剂能得到较好的分离,精密度、线性关系良好,6种溶剂的平均回收率范92.02％～107.83％,RSD值为0.40％～4.56％结论:本方法简便、准确、灵敏,适合用于伊潘立酮中多种残留溶剂同时测定.

高效液相色谱法。方法: 采用 Welchrom-C18 (150 mm #215; 4． 6 mm，5 μm) 色谱柱，流动相为 0． 02 mol#183;L － 1 磷酸二氢钾溶液( 氢氧化钾调节 pH 至 7． 0) -乙腈 (50∶ 50) ，流速为 1． 0 mL#183;min － 1 ，检测波长为 228 nm，柱温 30 ℃ 。结果:伊潘立酮与各相关杂质分离良好，在798． 80 ～ 1． 00 μg#183;mL － 1 范围内，伊潘立酮浓度与其峰面积呈良好的线性关系( r = 1． 000 0，n = 8) ，定量限分别为 3 ng;含量测定及有关物质检查的中间精密度 ＲSD 分别为 0． 47% ( n = 6) 与 1． 34% ( n = 6) 。结论:该法简便、精密、专属、灵敏，可同时用于伊潘立酮含量测定和有关物质检查。

[1] 金 璐燕 , 范鸣 .非典 型 抗精 神病 药伊 潘立 酮 [ J] .药学 进 展 ,2008, 32(11):520 -522.

[2] 唐俊 , 张云霞 , 葛海涛 . 顶空进样 - 毛细管气相色谱法测定 伊潘立酮原料药中溶剂残留 [J]. 中国医药科学 ,2012,2(3):154-155.

[3] 李园园 , 李华芳 . 新型非典型抗精神病药 ：伊潘立酮 [J ]. 中国 临床药学杂志 ,2011,20(5):318-322.

[4] 国家药典委员会 . 中华人民共和国药典 2010 年版二部 [S]. 北京 : 中国医药科技出版社 ,2010 ：附录Ⅷ P.

[5] Saravanan, G., Yunoos, M. and Shahanaz, S.K. (2013) A Validated Reverse Phase High Performance Liquid Chroma-tographic Assay Method for the Estimation of Iloperidone in Bulk and Commercial Tablet Dosage Form. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 5, 506-511.

[6] J 徐勤耀，任白燕，胡文浩，等.伊潘立酶的合成口 J. 中国 医药工业杂志， 2011 ，42(2) :88 - 89.

[7] Mandpe, L.P. and Pokharkar, V.B. (2011) Stress Degradation Studies on Iloperidone and Development of a Stability Indicating HPLC Method for Bulk Drug and Pharmaceutical Dosage Form. Der Chemica Sinica, 2, 230-239.

[8] Solanki, P.V., Uppelli, S.B., Pandit, B.S. and Mathad, V.T. (2014) Improved and Efficient Process for the Production of Highly Pure Iloperidone: A Psychotropic Agent. Organic Process Research and Development, 18, 342-348.

[9]Chhalotiya,U.K.,Bhatt,K.K.,Shah,D.A.andPatel,J.R.(2012)Liquid Chromato graphic Method for the Quantifica-tion of Antipsychotic Agent Iloperidone in Pharmaceutical Formulation.ISRN(InternationalScholarlyResearchNet-work)

Analytical Chemistry,2012,ArticleID: 963276.

[10]Citrome L，Alva G ，et al. A trial evaluating gradual-or immediate-switch strategies from risperidone ，lanzapine ，or aripiprazole to iloperidone in patients with schizophrenia[JJ. 5chizophr Res ，2014 ，153(I -3) :160-168

[11] Arif SA ，Mitchell MM. Iloperidone: a new drug for the treatmentof schizophrenia [ J J. Am J Health 5yst Pharm. 2011 ，68 (4) :301 - 308

[12] ] Kalkman HO ，ramanian N ，'yer D. Extended radiolild binding profile of iloperidone: a broad spectrum dopamine/ serotoninl norepinephrine receptor antagonist for the manof ycllliic disor8[1]. Neurchopl， 2001 ，25(6) :904 -914

[13]Arif,S.A.and Mitchell,M.M.(2011)Iloperidone:A New Drug for theTreatmentofSchizophrenia.American Journal of Health-SystemPharmacy,68,301-308.

[14] Dargani NV ，Malhotra AK. 5afety profile of iloperidone in the 仕eatment of schizophrenia [J]. Expert Opin Drug 5af ，2014 ，l(32) :241 -246

[15] Leucht ，Cipriani A ，5pineli L，et al. rative ecy andtolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis [J]. Lancet ，20l3， 382 (9896) :951 -962