经验性膳食炎症指数的开发与验证

原文作者 Fred K Tabungensp;哈佛大学公共卫生学院营养学系和流行病学系

摘要：

背景:关于介导疾病(例如炎症)发生的特定生物学途径的知识，可以利用当前疾病相关假设的证据和后验模式的统计方法，构建基于假设的饮食模式。

目的:开发并验证了基于食物组的经验性膳食炎症指数(EDII)。

方法:我们在降秩回归模型中输入39个预定义的食物组，然后在护士健康研究(NHS，n=5230)中逐步线性回归分析，以确定最能预测3种血浆炎症标志物的饮食模式：白细胞介素-6(IL6)、C-反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子受体2(TNFalpha;R2)。我们使用多变量调整的线性回归模型评估了来自NHS-II(n=1002)和卫生专业人员随访研究(n=2632)的2个独立样本中EDII的构建有效性，以检验EDII如何预测IL-6、CRP、TNFalpha;R2、脂联素的浓度以及综合所有生物标志物的整体炎症标志物的评分。

结果：EDII是18个食物组的加权和，其中9种是抗炎的，9种是促炎的。在NHS-II和HPFS中，EDII显着预测了所有生物标志物的浓度。例如，比较NHS-HI中极端EDII五分位数的相对浓度为：脂联素，0.88 (95% CI, 0.80, 0.96)，P趋势=0.003；CRP, 1.52 (95% CI, 1.18, 1.97)，P趋势=0002。HPFS中的相应关联为：0.87 (95% CI, 0.82, 0.92)，P趋势lt; 0.0001；和1.23 (95% CI, 1.09, 1.40)，P趋势=0.002。

结论:本次研究表明，EDII代表了一种新颖的、假设驱动的、经验衍生的饮食模式，它基于炎症潜力评估饮食质量。其在女性和男性独立样本中具有较强的构造有效性，这表明它在评估整个饮食的炎症潜力方面是很有用的。此外，EDII可以在不同人群中以标准化和可重复的方式计算，从而规避了应用该方法的同一研究中产生的饮食模式的主要限制。

使用的缩写:CRP，C-反应蛋白;EDII，经验性饮食炎症指数；HPFS，卫生专业人员随访研究；NHS，护士健康研究；NHSII护士健康研究II；NSAID, 非甾体类抗炎药；RRR，降秩回归；TNFalpha;R2，TNF-a受体2。)

关键词:假设驱动； 饮食模式； 膳食炎症潜能； 炎症标志物； 炎症

1.介绍

饮食模式可以捕获多种饮食因素，并提供对饮食的全面评估，这可能解释了营养素和食物之间复杂的相互作用。因此，衍生的饮食模式可能比使用单一食物或营养素的分析更能预测饮食与疾病之间的关联。创建饮食模式的2种主要方法是先验或基于索引的方法以及后验或数据驱动的方法。先验模式评分是在当前关于饮食和疾病之间关系的科学证据的基础上制定的，例如替代健康饮食指数，或当前的饮食指南或建议。例如，基于遵守2007年世界癌症研究基金会/美国癌症研究所对癌症预防建议的饮食指数。相比之下，后验方法基于统计探索性方法，如因子分析或主成分分析，并且得出的饮食模式不一定基于任何与疾病相关的假设。可以利用介导疾病发生(例如炎症)的特定生物学途径的知识来构建假设驱动的饮食模式，该模式利用当前与疾病相关的假设的科学证据和后验饮食模式的统计探索方法。假设驱动的饮食模可以以更标准化的方式应用于不同的人群，其方式类似于先验模式。

慢性炎症在许多慢性疾病的发展中起重要作用，并且一些饮食模式已被证明与炎症有关。先验定义的饮食模式(如健康饮食指数和地中海饮食)的较高得分与较低浓度的炎症标志物相关，尽管这些指数的发展并不集中在炎症上。后验定义的模式，如西方饮食模式与较高浓度的炎症标志物有关，而谨慎饮食模式较高的消费与较低浓度的炎症标志物有关。然而，饮食模式和炎症之间的证据仍然不一致，特别是对于使用后验方法得出的饮食模式。

开发可应用于不同人群的假设驱动的饮食模式的方法可以提高研究结果的可比性和实用性。此外，根据特定的疾病机制(例如介导许多慢性疾病风险的炎症)开发标准化模式可以阐明饮食模式与疾病发展或进展相关的生物学机制。这可以通过使用降秩回归(RRR))来实现，这是一种后验统计方法，通过最大化反应中的解释变异(例如，当前研究中的炎症标志物)来确定预测因子(例如，当前研究中的食物组)的线性函数。与其他广泛使用的统计探索性方法(如主成分分析或因子分析)不同，主成分分析或因子分析根据食物的协方差结构推导出饮食模式，RRR使用反应变量的信息来推导出饮食模式。

我们目前研究的目标有3个方面:1)利用护士健康研究(NHS)的饮食和炎症标志物数据，使用RRR建立一个经验性膳食炎症指数(EDII；2)分别在护士健康研究II(NHS-II)和卫生专业人员随访研究(HPFS)中评估2个男女独立样本中EDII的结构有效性；3)使用EDII的潜在替代版本进行敏感性分析。

2.研究方法

2.1 研究人群。

NHS，NHS-II和HPFS是分别是于1976年，1989年和1986年建立的持续前瞻性队列。NHS(n=121，701)登记了30-55岁的女性注册护士，而NHS-II(n=116，430)登记了25-42岁的年轻女性注册护士。HPFS(n=51，529)招募了40-75岁的男性卫生专业人员。从3个队列的亚群中收集血液样本，这些队列没有被诊断出癌症、糖尿病、心脏病或中风，如下所示: NHS(n=32，826)从1989年到1990年，NHS-II(n=29，611)从1996年到1999年，HPFS(n=18，225)从1993年至1994年。对所有队列使用类似的方案进行血液收集。这些过程，包括收集，处理和存储，之前已经总结过。在目前的研究中，我们使用来自先前匹配病例对照研究的数据，这些研究都嵌套在3个队列中的每一个队列中，这些队列测量了IL-6、C-反应蛋白(CRP)，TNF-alpha;受体2(TNFalpha;R2)和脂联素的血浆浓度。布里格姆妇女事务所的机构审查委员会、哈佛大学医学院和哈佛大学陈曾熙公共卫生学院批准了这项研究。

2.2 炎症标志物的评估。

在NHS，NHS-II和HPFS中测量血浆炎症标志物(IL-6, CRP, TNFaR2和脂联素)的程序已经被描述过。简而言之，使用ELISA(研发系统)测量了IL-6和 TNFaR2的浓度。CRP检测采用高灵敏度免疫比浊法，试剂和校验器来自Denka Seiken公司。我们排除了CRP浓度为gt; 10mg /L的参与者，因为这可能是由于感染或药物使用。脂联素浓度的测定采用竞争性放射免疫分析法(Linco Research)。在测量这些生物标志物的巢式病例对照研究中，来自病例及其匹配对照的样本在同一批次中被分析。将质量控制样本随机分布在病例对照样本中，实验室人员对所有检测的质量控制和病例对照状态均不知情。

不同批次的盲法质量控制样品的检测CV范围为IL-6：2.9% - 12.8%，CRP：1.0% - 9.1%，TNFaR2：4.0% - 10.0%，脂联素：8.1% - 11.1%。在NHS-II和HPFS中，我们通过计算4个炎症标记物每个的z值得出一个总体炎症标记物得分，然后将z值相加，为每个参与者创建一个标准化的总体炎症标记物得分，如下所示:

z值（logIL-6） z值（logCRP） z值log（TNFaR2）-z值log（脂联素）

2.3 评估饮食和非饮食数据的评估。

在NHS(自1980年以来)，NHS-II(自1991年以来)和HPFS(自1986年以来)中的饮食数据每4年更新一次，采用半定量FFQ，其有效性和可靠性已被报告。我们使用最接近抽血的问卷调查的饮食数据，即NHS的1986年和1990年FFQs，NHS-II的1995年和1999年FFQs以及HPFS的1990年和1994年FFQs，平均2个FFQs中的饮食数据，以减少长期饮食中的受试者内部变异性。在FFQ上有过多遗漏项目(ge;70)的参与者，难以置信的低或高能量摄入(女性lt;600或gt;3500千卡/天)，男性lt;800或gt;4200千卡/天)的参与者被排除在外。

所有3个队列都收集了非饮食数据(如病史和健康行为)，并通过两年一次的自我管理问卷更新了数据。我们利用每个队列在基线时报告的身高(米)和每个两年期问卷周期报告的体重(公斤米)计算了的参与者的BMI(以kg/m2为单位)。参与者报告了吸烟状态(分为从未吸烟、以前吸烟或目前吸烟)，我们通过对每周每项活动的平均代谢当量任务小时数求和来计算身体活动，以每周代谢当量任务小时数表示，这些活动包括网球/壁球、划船、健体操、散步、慢跑、跑步、骑自行车,游泳。我们对2份问卷中BMI和身体活动的数据进行了平均，并将缺失的数据替换为之前问卷中所有变量的可用相应数据。定期使用阿司匹林或其他非甾体抗炎药(NSAIDs)的定义为每周使用2美元的标准片剂(325毫克)的阿司匹林或2美元的非甾体抗炎药。我们通过汇总以下慢性疾病和病症的存在(1)或不存在(0):高胆固醇血症、癌症、糖尿病、高血压、心脏病、类风湿或其他关节炎，得出了炎症相关的慢性病合并症评分。

在NHS中，我们排除了缺少饮食和协变量数据的参与者(n=1329)，保留了EDII开发的最终样本5230人。对于EDII验证，我们排除了缺少饮食和协变量数据的217名女性和223名男性，留下了 NHS-II中的1002名女性和HPFS中的2632名男性的最终样本。

2.4 EDII的开发。

开发EDII的目标是根据经验创建基于食物组的评分，以评估整个饮食的整体炎症潜能。我们根据食物组而不是营养素来估算人们如何看待饮食。我们使用NHS中的饮食和炎症标志物数据来开发EDII。我们首先计算了1986年和1990年FFQs中39种先前定义的食物组的平均每日摄入量。然后，我们应用 RRR(16)来推导出与3种炎症标志物相关的饮食模式:IL-6，CRP，TNFaR2——与许多疾病相关的炎症标志物，并且是检查疾病终点最常用的炎症标志物之一。RRR识别预测因子(如食物组)的线性函数，同时尽可能多地解释目标反应(如炎症标志物)的变化。保留RRR获得的第一个因素用于后续分析(我们称之为RRR饮食模式)。然后，我们使用逐步线性回归分析来确定影响RRR饮食模式的最重要的成分食物组，其中，生物标志物反应评分(RRR饮食模式)作为因变量，39个食物组作为自变量，显着水平P=0.05用于进入和保留模型。逐步线性回归分析中确定的食物组的摄入量由从最终逐步线性回归模型中得出的回归系数加权，然后求和构成EDII评分。最后，通过除以1000来重新调整EDII，以减少分数的量级，并帮助解释统计分析。EDII评估个体饮食在从最大抗炎到最大促炎的连续体上的炎症潜能，较高(更积极)的分数表示更多的促炎饮食，较低的(越消极)分数表明抗炎饮食越多。

2.5 敏感性分析。

在敏感性分析中，我们创建了6个EDII的替代版本:1)没有权重的EDII;2)EDII包括食物组中的添加营养素，包括补充剂；3)EDII包括食物组中的添加营养素，但不包括补充剂；4)来自BMI调整后的生物标志物的EDII;5)非阿司匹林/非留体抗炎药使用者的EDII；6)仅用于对照受试者的EDII。在版本3中，选择与炎症标志物相关的营养素进行这种敏感性分析。它们包括硫胺素，核黄素，烟酸，维生素A，维生素B-12，维生素C、维生素D，维生素E，硒，beta;-胡萝卜素，叶酸，铁，镁，omega;-3脂肪酸，锌，omega;-6脂肪酸，维生素B-6，总纤维，酒精，咖啡因，碳水化合物，总胆固醇，单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸，反式脂肪，蛋白质，饱和脂肪，异黄酮，花青素，黄烷-3-醇，黄烷酮，黄酮醇和黄酮。列出的前17种营养素也具有单独的变量与补充剂，并且所有营养素都通过使用残差法进行能量调整。在第4版中，考虑到BMI可能会调节和/或混淆EDII与炎症标志物的关联，我们也使用BMI调整的生物标志物作为RRR模型中的反应。在将这些生物标志物用于RRR模型之前，我们对BMI的生物标志物进行了调整，也就是说，我们通过在3个单独的单变量线性回归模型中对BMI的3个生物标志物逐一进行回归来调整BMI的生物标志物，然后在RRR过程中使用残差(而不是原始的生物标志物)。在第5版中，我们为非阿司匹林/非甾体抗炎药使用者构建了EDII，因为在以前的研究中，基于营养的膳食炎症指数与非甾体抗炎药使用者的炎症标志物无关。最后，在第6版中，我们仅为嵌套病例对照研究的对照组参与者构建了EDII(尽管所有产生当前研究数据的嵌套病例对照研究都使用了没有诊断出慢性疾病的个体的诊断前血液样本)。该替代EDII测试了EDII使用整个案例和对照样本与仅使用对照组相比的稳健性。

2.6 统计分析。

在NHS中，使用5230名具有3种炎症标志物(IL-6、CRP和TNFaR2)数据的女性来开发EDII，然而在NHS-II和 HPFS中，分别有1002名女性和2632名男性使用这些相同的生物标志物和脂联素的数据来评估EDII的构建有效性。我们预计EDII在不使用脂联素的情况下发展与脂联素的浓度相关，并且处于预期的(相反)方向。我们描述了参与者的特征，对连续变量使用均数plusmn;SDs，对对数变换变量使用几何均数plusmn;CVs，对分类变量使用频率(%)。所有4种生物标志物的浓度都回转为其原始单位(ex，其中x是转化后的生物标志物值)，因为生物标志物在分析前是被1n转化的。我们计算了EDII、它的潜在替代版本和NHS中的炎症标志物之间的相关系数。

在NHS中，我们以图形化的方式评估了IL-6、CRP和T

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