1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

一、课题的研究意义和研究背景

细胞周期素依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，cdks）是由丝氨酸/苏氨酸介导的激酶，单体无活性，需要与调节亚基家族成员细胞周期蛋白（cyclins）结合，形成功能性的异质二聚体复合物才具有活性^{[1, 2]}，主要驱动细胞周期进程或者调控细胞内基因的转录。截止到目前为止，真核细胞中已经发现有20多个cdks，与对应的周期蛋白cyclins几乎有相同的数目。cdk1，cdk2，cdk4和cdk6直接参与细胞循环过程（g1期、s期，g2期和m期），被认为是细胞循环过程的主要调控因子。目前已发现的参与细胞周期调控主要有三大类分子：细胞周期依赖性激酶(cdks)，细胞周期蛋白(cyclins，后面简写为cyc)，cdk抑制蛋白(cyclin-dependent kinases inhibitors，ckis)，其中cdk处于核心地位。真核细胞的增殖分裂是一个精确而复杂的调控过程。增殖过程是通过细胞周期来完成的，而细胞周期的有序进行有其严格的分子调控机制。cdks、cyclins和cki共同调节细胞周期进程，其中一个出现问题，就会造成调节紊乱，就会导致细胞不可控地增殖分裂，导致癌症或肿瘤或神经类疾病的发生。因此cdk/cyclin复合物成为研究癌症等疾病的重要靶标。

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

三、研究方法

本课题选择对于cdk2和cdk4激酶具有选择性的抑制剂rrlif抑制剂为研究体系，利用amber10软件对体系进行模拟计算，分析体系在溶剂中的构象变化，以及激酶与小分子之间的相互作用，最终得出该抑制剂对于cdk2和cdk4的选择性机理。分子动力学模拟是利用全原子力场由amber10软件运行的，在分子动力学模拟之前，必须获得一些配体力场参数的值并加以修改，确定合理的分子力场。

本课题将通过对接、分子动力学模拟和结合自由能计算研究rrlif与激酶的体系。使用amber10的mmpbsa.py过程中的所有系统的结合自由能和能量分解分析。