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羟丙基壳聚糖衍生物的药代动力学和生物降解性能

SHAO Kai, HAN Baoqin*, DONG Wen, SONG Fulai, LIU Weizhi, and LIU Wanshun

海洋生命科学院，中国海洋大学，青岛266003，中华人民共和国

（2014年2月20日接收；2014年4月28日修订；2015年6月6日收录）

copy;中国海洋大学，2015年科学出版社，柏林海德堡斯普林格出版社

摘要

羟丙基壳聚糖（HP-壳聚糖），由于其生物相容性，生物降解性和不同生物活性，具有广阔的应用前景，尤其是在生物医学和医药领域。然而，对其临床应用甚为关键的药代动力学和生物降解性能尚不明确。为了奠定进一步应用和开发的基础，本文进行了荧光强度和凝胶渗析色谱法分析，以确定异硫氰酸荧光素标记的HP-壳聚糖（FITC-HP-壳聚糖）的药代动力学模式及其生物降解性。结果表明，每只大鼠腹腔注射10毫克剂量后，FITC-HP-壳聚糖可以被快速吸收，并通过血液传导到肝，肾，脾。证实FITC-HP-壳聚糖可以有效利用，88.47％的FITC-HP-壳聚糖可在11天内通过尿液排出，分子量小于10千道尔顿。此外，我们的数据表明，肝脏发生明显的降解过程（24小时lt;10 千道尔顿）。总而言之，HP-壳聚糖具有优异的生物利用度和生物降解性，证实了羟丙基改性壳聚糖作为药物传输，组织工程和生物医学领域材料的潜在应用前景。

关键词

羟丙基壳聚糖；异硫氰酸荧光素；药代动力学；生物降解性能; 生物医学材料

1 引言

壳聚糖由 D-葡糖胺和N-乙酰基D-葡糖胺单元组成，是通过壳多糖脱乙酰化形成的氨基阳离子多糖。由于其生物可利用性和生物降解性，壳聚糖已广泛应用于材料，医药，食品和农业等多种领域（Dutta等人，2009年； Honarkar和Barikani，2009年；Pillai 等人，2009年； Carreira 等人，2010年）。然而，壳聚糖在中性溶液中极低的溶解度，极大地限制了其应用（Nishimura等人，1991年；Park等人，2003年）。因此，对壳聚糖以提高其水溶性为目标的化学改性已相继进行（Xie等人，2007年；Dash等人，2011年）。羧甲基壳聚糖（CM-壳聚糖）和HP-壳聚糖是壳聚糖的两个重要衍生物。为了满足不同的应用要求，在CM-壳聚糖和HP-壳聚糖的基础上，进行了多种改性（Rinaudo，2006年；Jayakumar等人，2010年）。壳聚糖的羧甲基衍生物特性已被明确，并应用于药物传输，创面愈合和组织工程（Khor和Lim，2003年；Chien等人，2012年；Shi等人，2012年）。早期研究表明，HP-壳聚糖是一种多功能水溶性壳聚糖衍生物，一旦C-6和C-3的OH基和壳聚糖的NH2基等亲水基被引入（Dong等人，2001年；Peng等人，2005年）。

事实上，在壳聚糖中引入羟丙基，赋予壳聚糖新的特征，如溶解性和保湿能力明显提升（Zhu等人，2001年；Wan等人，2004年；Peng等人，2005年），将其作为生物医学材料，药用辅料和生物活性试剂，扩大应用范围（Xie等人，2002a；Liu 等人，2003年；Prabaharan和Mano，2005）。利用HP-壳聚糖，Wang等人（2010年）开发了一种有效的靶向递送反义寡脱氧核苷酸，发现克服肿瘤耐药性的潜在途径。同时研究表明，接枝的HP-壳聚糖共聚物在30分钟内杀死了99.9％的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，并且由于羟基的引入，超氧化物离子清除能力较高（Xie等人，2002b；Sun等人，2004年）。此外，HP-壳聚糖衍生物已被用作组织工程中间质干细胞角膜内皮重建和粘附支架的复合水凝胶（Gao等人，2008年；Wang等人，2009年；Liang等人，2011年）。近年来，越来越多的实验结果表明CM-壳聚糖和HP-壳聚糖在可吸收生物材料领域的潜在应用和开发利用前景（Ling等人，2008年；Bayramoglu等人，2011年；Riva等人，2011年） 。

体内药代动力学和降解性能是生物材料医学应用的关键。CM-壳聚糖和HP-壳聚糖在体内可以被吸收和分解。因此，CM-壳聚糖和HP-壳聚糖作为生物材料的应用，关键为确定其路线（Ravi Kumar，2000年 ）。为了对改性壳聚糖在体内的药代动力学模式及其生物降解性能有清晰的认识，利用异硫氰酸荧光素进行荧光示踪以及对照。我们先前通过向大鼠腹腔注射异硫氰酸荧光素（FITC）标记的CM-壳聚糖（FITC-CM-壳聚糖），来研究其组织分布，降解行为和排泄（Dong等人，20