摘 要

磷酸氟达拉滨是抗病毒药物阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，即9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤(araA)，可以较好地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用，主要用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病患者的治疗。磷酸氟达拉滨对低度惰性淋巴瘤和淋巴增值性疾病具有很好的疗效，耐受性好，是目前B细胞性慢性淋巴细胞白血病治疗的一线药物。^[3]本设计以氟达拉滨、磷酸三乙酯和三氯氧磷为原料，在低温条件下反应12h后，向反应容器中加入水和二氯甲烷，静置后萃取得到水相和有机相，调节水相的pH值重结晶出白色絮状物，过滤、真空干燥得到目标产物磷酸氟达拉滨。^[18]

关键词：磷酸氟达拉滨；合成工艺；收率

Abstract

fludarabine phosphate is a fluorinated nucleotide analogue of the antiviral drug adenosine arabinoside, i.e. 9-β-d-arabine-furanyadenine (ARAA), which can resist the deamination of adenosine deaminase and is mainly used in the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Fludarabine phosphate is a first-line drug in the treatment of B-cell chronic lymphoblastic leukemia, which has good efficacy and tolerance.^[3] In this design, fludarabine, triethyl phosphate and phosphorus oxychloride are used as raw materials. After 12 hours of reaction at low temperature, water and dichloromethane are added into the reaction vessel. After standing, the aqueous phase and organic phase are extracted, the white floccules are recrystallized by adjusting the pH value of the aqueous phase, and the target product fludarabine phosphate is obtained by filtration and vacuum drying. ^[18]

Key words: fludarabine phosphate；synthesis process；yield

目 录

第1章 绪论 1

1.1 磷酸氟达拉滨 1

1.2 磷酸氟达拉滨的研究现状： 1

第2章 合成方法 2

2.1 合成路线 2

2.2 试剂原料 2

2.3 生产工艺 3

2.3.1 工艺流程框图 3

2.3.2 反应流程 3

第3章 物料衡算 5

3.1 日产量计算 5

3.2 工序计算 5

3.2.1 酯化反应工序 5

3.2.2 水解反应工序 6

3.2.3 萃取工序 7

3.2.4 结晶过滤工序 8

3.2.5 成盐反应工序 8

3.2.6 精制工序 9

3.2.7 酸化析晶工序 10

3.2.8 水洗过滤工序 11

3.2.9 干燥工序 13

第4章 设备选型 15

4.1 反应器的选型原则 15

4.2 主要工艺设备选型计算 15

4.2.1 酯化工序 15

4.2.2 水解工序 15

4.2.3 萃取工序 16

4.2.4 结晶过滤工序 16

4.2.5 成盐反应工序 16

4.2.6 精制工序 17

4.2.7 酸化析晶工序 17

4.2.8 水洗过滤 17

4.2.9 干燥工序 18

4.3 设备型号表 18

4.3.1 设计依据 19

4.3.2 釜的尺寸 19

4.3.3 釜的壁厚计算 19

4.3.4 支座及人孔的选型 20

4.3.5 搅拌器的设计 20

4.3.6 凸缘法兰 20

4.3.7 安装底座 20

第5章 三废处理 22

5.1 废气处理 22

5.2 废水处理 22

第6章 车间布置 23

6.1 车间布置原则 23

6.2 车间布置 23

6.2.1 设备分布 23

6.2.2 计量平台布局 23

6.2.3 一楼布局 23

6.2.4 二楼布局 23

6.2.5 车间布局数据 23

第7章 结论 25

参考文献 26

致谢 27

第1章 绪论

1.1 磷酸氟达拉滨^[15]：

氟达拉滨临床应用时的磷酸盐是磷酸氟达拉滨，磷酸氟达拉滨的分子式为，CAS登录号为[75607-67-9]，分子量为365.21，结构式如图1.1所示；氟达拉滨其系统命名为9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤，分子式为，分子量为285.2，CAS登录号为[21679-14-1]，分子结构式如图1.2所示。

1.2 磷酸氟达拉滨的研究现状：

磷酸氟达拉滨于1991年在美国首先上市，进口于我国，商品名为“氟达华”，是德国 Schering(先灵)公司最先研发出来的。磷酸氟达拉滨是正常细胞内的代谢产物单磷酸脱氧腺苷的一种细胞毒性类似物，是一种有效的抗癌药物，主要用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病。磷酸氟达拉滨性质不稳定，在贮存的过程中容易发生降解，生成异鸟嘌呤及氟达拉滨、2-氟腺嘌呤等杂质

氟达拉滨的磷酸盐是磷酸氟达拉宾，目前氟达拉滨的合成路线主要有两类，一类为以鸟苷为起始原料合成，另一类为以2，6-二氨基嘌呤和2，3，5-三-O-苄基1-O-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖为起始原料合成，前者收率受氟化氢影响较大，后者受限于反应物来源、反应温度等条件局限性较大。

第2章 合成方法

2.1 合成路线^[18]：

在酯化反应釜中加入磷酸三乙酯和氟达拉滨，在-6℃的低温条件下，不断搅拌地加入三氯氧磷，进行酯化反应12h后，将反应液与水和二氯甲烷混合后静置萃取，得到水相和有机相，使用碳酸钠溶液调节水相的pH值至2-3，然后向水相的液体加入盐酸，使其重结晶析出磷酸氟达拉滨，再将所得固体水、过滤、真空干燥得到纯度为99.5%的目标产物磷酸氟达拉滨。投料比与产率如图2.1。