论文总字数：15605字

摘 要

肿瘤目前是人类健康的第一杀手，目前有很多种方法治疗肿瘤但都对人体有很大危害而且不能根治疾病。目前世界上有很多化学家都在研究肿瘤细胞的光动力治疗法。这种方法可以利用光源的靶向性，选择性高、副作用小且易根除疾病。本论文的主要工作是设计并合成一种新型的氟硼二吡咯类光敏剂，并对产物进行检测表征。

在检测过程中，我们发现这种光敏剂的最大吸收波长在516nm。用DPBF检测自由基单线态氧产率来检测光敏活性，随着光照时间的不断增加，在波长为400nm的激发光照射下，发现DPBF荧光强度迅速减弱，由此得知，本论文所涉及的光敏剂染料单线态氧量子产率很高。除此之外，本文设计的合成路径较为简单，药品常见，最终产率较高。

关键词：光敏剂；氟硼二吡咯；光动力治疗；单线态氧；量子效率

Design of a new photosensitizer based on fluoroboron Dipyrrole for photodynamic therapy of tumors

Abstract

Nowadays, cancer is the first killer of human health. At present, there are many ways to treat cancer, but they are very harmful to human body and can not eradicate diseases. At present, many chemists in the world are studying the photodynamic therapy of cancer cells. This method can make use of the light source targeting, high selectivity, low side effects and easy to eradicate diseases. The main work of this paper is to design and synthesize a new type of BODIPY photosensitizer, and characterize the products.

In the detection process, we found that the maximum absorption wavelength of the photosensitizer was 516 nm. DPBF was used to detect the photosensitive activity by detecting the singlet oxygen yield of free radicals. With the increase of illumination time, the fluorescence intensity of DPBF was weakened rapidly under the excitation illumination of 400 nm. From this, we can see that the quantum yield of singlet oxygen of dyes involved in this paper is very high. In addition, the synthetic route designed in this paper is relatively simple, drugs are common, and the final yield is high.

Key words: photosensitizer; BODIPY; photodynamic therapy; singlet oxygen; quantum efficience.

目录

摘要 I

第一章 文献综述 1

1.1引文 1

1.2 光敏剂 2

1.2.1 光敏剂简介 2

1.2.2 光敏剂的发展过程 2

1.3 光动力治疗作用原理 4

1.4 氟硼二吡咯类光敏剂BODIPY 5

第二章 实验部分 7

2.1 主要仪器及试剂 7

2.1.1 实验仪器及检测方法 7

2.1.2 实验试剂 7

2.2 实验步骤 8

2.2.1 BDP的制备 8

2.2.2 BDP-CHO的制备 8

2.2.3 BDP-BDP的制备 9

2.2.4 BDP-BDP-NH₂的制备 10

第三章 结果与讨论 11

3.1 紫外吸收光谱的测定 11

3.2 荧光光谱的测定 11

第四章 结论与展望 14

4.1 结论 14

4.2 展望 14

参考文献 15

附录 17

致谢 21

第一章 文献综述

1.1引文

肿瘤是目前为止人类健康的第一杀手，每年都有数以万计的人死于肿瘤疾病，肿瘤治疗成为了许多人关注的话题^[1]。现在，治疗肿瘤的方法主要有手术切除肿瘤、放射线治疗（放疗）、化学药物治疗（化疗）等，这些方法的确可以有效治疗部分的肿瘤疾病并且控制肿瘤继续转移，但是仍然存在一些缺陷，手术切除肿瘤容易复发、不易切除小的病灶；化疗法是当今世界上使用最多而且最有效的一种方法，但是这种方法也有不足，它很容易诱导全身性的不良反应而且还会对身体的正常组织造成非常严重的伤害；至于放疗法，这种方法对各种类型的肿瘤组织都有良好的抑制作用，但是很难控制放射线对肿瘤组织的精准损伤^[2]。

与上述的传统治疗方法相比，1978年研究出的光动力治疗法（PDT）首次应用于临床治疗并取得成功，这种方法可以利用光敏剂的光源靶向性，消灭原发、复发肿瘤，同时具有选择性，可以避免损伤正常组织，减小治疗过程中的副作用; 还能够激活人体的免疫功能，减少复发机会; 此外，该法可作用于各种类型的肿瘤细胞故应用广泛^[3]。由于这些优势的存在，光动力治疗法现在成为了临床治疗肿瘤细胞的新方法。根据近年临床研究表明，肿瘤光动力治疗法对浅表性膀胱癌、肺癌和皮肤癌等具有治疗效果，尤其是对于早期肿瘤患者，同时可以作为肿瘤手术切除后的辅助治疗手段，用于减少残留肿瘤细胞的存活^[4]。

光动力治疗法的历史渊源流长，早在1904年Rogers就提出了光动力治疗的概念，也就是通过一定波长的光照射光敏剂，在氧气环境下就可以对肿瘤组织造成杀伤^[5]。光动力治疗法的作用原理主要由光敏剂、氧气和特定波长的激发光构成，这种方法在治疗过程中光敏剂在激发光照射条件下，一部分发出荧光，另一部分将氧气敏化并产生具备细胞生理毒性的活性氧（ROS），活性氧与肿瘤细胞发生作用，通过细胞凋亡机制影响肿瘤细胞的线粒体，最终杀死肿瘤细胞^[6]。光动力治疗法的主要作用原理包括:损伤肿瘤血管、引起全身免疫应答和直接作用于肿瘤细胞。而最终光动力治疗对于肿瘤细胞的损伤效果则需要取决于光敏剂的种类(其中量子产率和剂量的影响较大)、肿瘤部位氧气浓度以及光照时间等^[7]。

1.2 光敏剂

1.2.1 光敏剂简介

几十年来，国内外光动力治疗的相关研究一直在深入发展，在临床应用阶段，光动力治疗不仅可以用于治疗肿瘤，还可用于治疗一些良性疾病例如鲜红斑痣等^[8]。在基础理论研究方面，在光敏剂的研发、光动力反应机理、光动力对细胞损伤机制等方面也有了不错的进展^[9]。其中，光敏剂是光动力治疗中最重要的因素，光动力治疗最终的治疗效果直接取决于光敏剂的性质，其中量子产率和剂量影响较大，光动力治疗的发展在很大程度上依赖于光敏剂的发展^[10]。因此，现在人们非常关注光敏剂的研究和发展^[11]。光敏剂具有很多优势，首先光敏剂具有很好的稳定性，性质稳定可以让光敏剂在限定的时间内产生更多的活性氧（ROS），最终治疗效果更好；其次光敏剂应该具有较低的的细胞毒性，这样可以避免对其他正常组织有太大损伤；再次，光敏剂应该有较高的¹O₂量子效率，产生¹O₂的效率越高也就可以减少激发光在治疗过程中的照射时间，减少激发光对人体的损伤；最后，光敏剂还应具有较大的摩尔消光系数和较大的吸收波长，这样可以增强激发光在体内的穿透深度并且可以更有效地吸收激光^[12]。

1.2.2 光敏剂的发展过程

从光敏剂的发展历程来看, 光敏剂主要经历了三代的发展^[13]。第一代光敏剂有:血卟啉衍生物、血卟啉醚、光敏素Ⅰ和Ⅱ。血卟啉衍生物是光敏剂之父，但它是一种混合物，它的组成非常复杂，1913年化学家Meyer-Betz在给自己注射了200mg的血卟啉之后，发生了光过敏反应，之后的化学家基于此发现了血卟啉的光毒性作用，为以血卟啉作为光动力治疗主要药品打下了坚实的基础^[14]。到了1950年左右，化学家Schwartz对前人的实验进行了重新研究，他认为出现光过敏反应不是由血卟啉引起的，而是在制备分离血卟啉的过程中产生的杂质造成的^[15]。之后这位化学家就在此基础上进行分离制备出了血卟啉聚合衍生物。1972年Diamond等人通过改进制备它的方法得到光敏剂Ⅰ，但它同样也是组成较复杂的混合物^[16]。1983 年，Dougherty 等人采用凝胶排阻色谱法分离得到光敏剂Ⅱ，它至今仍然是当今世上用于临床应用最广泛的光敏剂，目前已经被许多国家的健康部门批准应用于临床治疗，它在治疗肺癌、胃癌等疾病时有比较明显的疗效，除了治疗肿瘤以外，在治疗牛皮藓白癜风等疾病时也有显著的疗效^[17]。但是第一代光敏剂大部分都是混合物，成分较为复杂，各类成分在PDT中的作用并不能完全确定，占混合物中两成到八成的杂质组分不但不能对肿瘤细胞造成应有的光动力治疗作用，而且它还会导致没有产生病变的其他细胞被光敏作用影响，对正常组织造成损伤，而且最大吸收波长较短，穿透深度较小^[18]。因此，第一代光敏剂对于组织的选择性很差并且至少需要一个月左右的避光时间，否则很容易引起皮肤光过敏反应，副作用较大，单线态氧量子产率也较低，由于这些原因限制了它在较大肿瘤的应用^[19]。

第二代光敏剂于1980年以后开始被合成出来，与血卟啉衍生物、血卟啉醚等第一代光敏剂比较，它们的化学成分更加单一，在对靶细胞的选择性和单线态氧量子效率等方面也有很大的提高^[20]。第二代光敏剂的主要优点为更强的细胞选择性、化学组成明确、避光期较短，配合使用的波长比第一代光敏剂更长，使 PDT的作用深度增加，以及更高的¹O₂量子产率^[21]。近年临床研究表明，光动力治疗法对肺癌、头颈部癌和皮肤癌具有治疗效果，同时它还作为肿瘤手术切除后的辅助治疗手段，用于减少肿瘤细胞残留^[22]。通过光动力治疗多年的发展，许多第二代光敏剂的合成都有了充分的发展，例如5-氨基酮戊酸等药品都通过了美国食品与药品管理局的批准应用于临床治疗^[23]。第二代光敏剂不仅包含了第一代光敏剂中血卟啉衍生物，而且还加入了金属酞菁、稠环醌类等化合物^[24]。

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