论文总字数：19721字

摘 要

头孢菌素类抗生素经常被用于对细菌感染所致疾病的治疗，其具有较强的抗菌活性、广泛的抗菌谱系、对酶的稳定系良好、疗效好、副作用小等许多优点。根据其特点和开发年代，可以将其区分为第一代、第二代、第三代、第四代和第五代产品。头孢洛林酯则是第五代头孢菌素类抗生素。

本实验设计了一种关于头孢洛林酯中间体的3位侧链化合物2-巯基-4-（4-吡啶基）噻唑的合成方法，以4-乙酰吡啶为基本原料制备出4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐，使其与二硫代氨基甲酸铵反应，分四步制备出2-巯基-4-（4-吡啶基）噻唑。同时，对数种合成路线进行比较，正交得到目前实验思路下的最优反应条件，并对工艺路线进行优化，以期得到一种原料易得、路线较短、反应条件简单并且适合工业化大规模生产的合成路线。

关键词：头孢洛林酯 3位侧链 合成路线 头孢菌素

Abstract

The cephalosporin antibiotic is a commonly used medicine for treating diseases caused by bacterial infection in clinical practice, and has many advantages such as strong antibacterial activity, extensive antibacterial spectrum, good stability to enzymes, good curative effect, and small side effects. According to its characteristics and development years, it can be divided into five generation products. Ceftaroline is a fifth-generation cephalosporin antibiotic.

In this experiment, a method for synthesizing the 3-position side chain compound 2-mercapto-4-(4-pyridyl)thiazole of ceftaroline ester intermediate was designed. Prepare 4-bromoacetylpyridine hydrobromide with 4-acetylpyridine as the basic raw material, react with ammonium dithiocarbamate, and prepare 2-Mercapto-4-(4-pyridyl)thiazole in four steps. At the same time, several synthetic routes were compared, and the optimal reaction conditions under the current experimental ideas were obtained by orthogonalization, and the process route was optimized. We hope to obtain a synthetic route that is easy to obtain raw materials, has a short route, is simple in reaction conditions, and is suitable for industrial mass production.

KeyWords：Ceftaroline fosamil；3 side chai；Synthetic route；Cephalosporin

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1头孢菌素类抗生素 1

1.1.1 前言 1

1.1.2头孢菌素类抗生素简介 1

1.1.3头孢菌素类抗生素发展方向 5

1.2头孢洛林酯 6

1.2.1 头孢洛林酯的理化性质 6

1.2.2 头孢洛林酯的抗菌机理和抗菌活性 6

1.3头孢洛林酯的相关合成方法 7

1.3.1 头孢洛林酯的合成方法 7

1.3.2 头孢洛林酯7位侧链化合物的合成方法 8

1.4研究意义 10

第二章 实验部分 12

2.1 研究思路和方法 12

2.1.1 研究思路 12

2.1.2 研究方法 12

2.2 实验仪器设备 13

2.3 实验原料药品 13

2.4 制备2-巯基-4-（4-吡啶基）噻唑 14

2.4.1制备二硫代氨基甲酸铵 15

2.4.2 制备4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐 15

2.4.3 制备2-巯基-4-（4-吡啶基）噻唑氢溴酸盐 15

2.4.4 制备2-巯基-4-（4-吡啶基）噻唑 16

2.5 实验条件优化 16

2.5.1 二硫代氨基甲酸铵的合成优化 16

2.5.2 4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐的合成优化 17

2.5.3 2-巯基-4-（4-吡啶基）噻唑氢溴酸盐的合成优化 17

2.5.4 2-巯基-4-（4-吡啶基）噻唑的合成优化 17

第三章 实验结果和讨论 19

3.1 实验结果 19

3.2 分析与讨论 21

3.3 实验结论 24

参考文献 25

致谢 28

第一章 绪论

1.1头孢菌素类抗生素

1.1.1 前言

头孢菌素类抗生素经常被用于对细菌感染所致疾病的治疗，因其具有较强的抗菌活性、广泛的抗菌谱系、对酶的稳定系良好、疗效好、副作用小等许多优点而被广泛使用[1]。截止到现在，世界各国已经开发了共60多个品种，数量和种类在全球抗感染药物市场中均位于榜首[2,3]。

1.1.2头孢菌素类抗生素简介

头孢菌素类抗生素第一次被发现是在1948年，科学家们在其后的十几年里逐渐确定了头孢菌素C的结构[4]；1962年，头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）被美国Lilly公司制造出来，从此引发了全世界研究者们对头孢菌素C半合成研究的热潮，并制造出了一系列的具有临床使用价值的头孢类抗生素[5]。根据其特点和开发年代，可以将其划分为第一代、第二代、第三代、第四代和第五代产品。

第一代头孢菌素[6,7]的抗菌谱系较窄，大多是在二十世纪60年代开发上市的。其对青霉素酶有很高的抗药性，尤其对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶稳定，对革兰氏阳性菌（G ）作用也很强，对某些革兰氏阴性菌（G^-）也具备一定的作用，但其对于各种β-内酰胺酶不稳定，而且对肾脏有一定毒性。第一代头孢菌素的代表药物主要为头孢氨苄、头孢拉定、头孢噻吩、头孢唑林等。

图1-1 第一代头孢菌素化学结构式

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