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摘 要

由于p53是一种人类肿瘤抑制基因，所以研究基于p53肽链的改造修饰是非常有意义的。合成的新肽链是正确的不仅证明了点击化学可应用于多肽合成而且拓展了多肽合成的方法和为研究者们提供了新的思路和方向。

多肽药物在体内是不稳定的，体内蛋白酶可将其水解，而失去活性，所以多肽药物很不稳定。而大环化修饰就是一种提高多肽稳定性和生物活性的重要方法通过多肽形成α-螺旋结构。

本文采用双组分策略，允许肽和连接子分别设计，然后通过点击化学以组合方式进行组装显而易见双组分策略的一个突出优点就是肽和连接子可以分开设计，然后以组合方式使用以有效地产生一组分子。本课题设计了一种叠氮-炔环加成合成α-螺旋多肽的合成方法，通过使用合成的叠氮氨基酸替换模版链上相迎位置的氨基酸的方法来锁定多肽的α-构象，从而建立一种新的、稳定的多肽修饰方法。这一工作验证了点击化学是否可应用于多肽的修饰，而实验结果也证明了此种修饰方法的可行性。

关键词：点击化学 叠氮氨基酸 多肽

Synthesis of Amino Acid Derivatives Containing Azide Groups in Side Chain

ABSTRACT

Since p53 is a human tumor suppressor gene, it is of great interest to study the modified modification based on the p53 peptide chain.The synthesis of new peptides is correct not only to demonstrate that click chemistry can be applied to peptide synthesis but also to expand the methods for peptide synthesis and to provide researchers with new ideas and directions.

Peptide drugs are unstable in the body, and proteases in the body can hydrolyze them and lose their activity, so polypeptide drugs are very unstable. Macrocyclization modification is an important way to improve the stability and biological activity of polypeptides by forming α-helical structures through peptides.

This article uses a two-component strategy that allows peptides and linkers to be designed separately and then assembled in a combinatorial manner via click chemistry. A clear advantage of the two-component strategy is that peptides and linkers can be designed separately and then used in combination to efficiently Generate a set of molecules. This project has designed a synthesis method for azido-alkyne cycloadditions of α-helix polypeptides by using a synthetic azide amino acid to replace the amino acid at the welcome position on the template chain to lock the α-conformation of the polypeptide. A new, stable method of peptide modification. This work verifies whether click chemistry can be applied to the modification of polypeptides, and the experimental results also prove the feasibility of this modification method, and provide theoretical guidance and experimental basis for the rational design of α-helix polypeptides, in order to create novel polypeptide drugs. Provides new methods and techniques.

Key Words: Click Chemistry; Azide Amino Acids; Peptide

目录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 点击化学和多肽 1

1.1.1点击化学的背景 1

1.1.2点击反应 1

1.1.3多肽的现状 2

1.1.4点击化学在肽基药物设计中的应用 2

1.2 叠氮氨基酸在多肽合成中的应用 3

1.3 Fmoc保护的氨基酸的叠氮化 4

1.4 本文研究内容及意义 5

第二章 实验部分 6

2.1实验仪器 6

2.2 实验试剂 6

2.3 分析检测及纯化方法 8

2.4 实验方法 8

2.4.1叠氮氨基酸的合成 8

2.4.2连接臂的合成 11

2.4.3终产物基于p53改造的肽链修饰的合成 12

第三章 结果与讨论 14

3.1 结果 14

3.1.1叠氮氨基酸的纯度与MS结果 14

3.1.2连接臂纯度与MS结果 14

3.1.3基于p53改造的肽链修饰的纯度与MS结果 16

3.2 讨论 16

3.2.1氨基酸叠氮过程讨论 17

3.2.2 3,5-二乙炔苯甲酸的合成过程讨论 18

3.2.3 基于p53肽链改造的过程讨论 18

第四章 结论 19

致谢 20

参 考 文 献 21

附录 24

第一章 文献综述

1.1 点击化学和多肽

1.1.1点击化学的背景

点击化学是在温和的反应条件下偶联分子片段的高效和化学选择性合成方法。在2001年，Sharpless等人设想了一种高度化学选择性和立体有择的Cu（I）催化的[3 2]环加成反应，通常称为“点击化学”。和Meldal及其同事^[1，2]，并大大增强了肽基组分化学空间的获取。一些其他反应，如硫烯点击反应和Diels-Alder反应，也被视为点击化学。在这篇当前的综述中，我们将讨论局限于Cu（I）催化的[3 2]环加成反应。点击化学包括强大的，高度可靠的和选择性的反应，通过在铜（I）催化剂存在下通过杂原子连接将小叠氮化物和炔烃单元连接在一起来产生物质。这种化学方法为肽支架产生结构多样性提供了一种快速手段。

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