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摘 要

随着人们生活水平的提高，人们的生活习惯和饮食结构发生了变化，摄取的高油脂食品越来越多，以及抽烟喝酒等坏习惯造成体内血液的高粘度、高脂蛋白和高胆固醇状态，极易引发血栓的形成。

目前国内市场上治疗急性缺血性脑卒中的药物有很多，但大多数经过生物提取的酶类生化制剂，容易引起人体自身的变态反应，危险性高。阿加曲班的问世为广大脑血管患者带来了福音。阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不依赖于体内抗凝血酶水平。

4-甲基哌啶的α酰化产物是抗凝血药阿加曲班的重要中间体，因此，4-甲基哌啶α位的酰化研究对合成以其为基础结构的药物有着重要的指导意义。对于4-甲基哌啶α位的酰化反应，本文从锂化温度、投料比、淬灭时间和酰化试剂四个方面考察了不同条件对实验结果的影响。

关键字：血栓 阿加曲班 凝血酶 酰化

Study on the Synthesis of Intermediate of Argatroban

ABSTRACT

With improving people’s living standards, people’s habits and diets occur a great change. The high viscosity of the blood, the high lipoprotein of the blood and the high cholesterol state of the blood caused by more and more intake of high fat foods, as well as smoking, drinking and other bad habits easily lead to the formation of blood clots.

There are many drugs for the treatment of acute ischemic stroke in the domestic market, but most of them are chemical and biological agents obtained by biological extraction and easily cause allergic reaction of the body’s own risk. The advent of argatroban for the majority of patients with cerebrovascular brought the gospel. Argatroban is a small molecule of a synthetic monovalent direct thrombin inhibitors, and it can be selectively and reversibly with the thrombin catalytic site binding, direct inactivation of thrombin.

The α-acylated product of 4-methyl piperidine is an important intermediate of Argatroban，a kind of anticoagulants. Therefore, the studies on α-acylation of 4-methyl piperidine have a guide significance of the synthesis of the medicines which have the related structures. For the α-acylation of 4-methyl piperidine, this thesis discussed the different results affected by lithiation transition temperature, feed ratio, quenching time and acylation reagents.

KEYWORDS: blood clots；argatroban；thrombin；acylation

目 录

摘 要 I

ABSTRACT i

第一章 前言 1

1.1课题研究背景 1

1.1.1 自然界中的哌啶酸衍生物 1

1.1.2 阿加曲班的发展历程 3

1.1.3 阿加曲班的药理作用 3

1.1.4 研究4-甲基-2-哌啶甲酸及其衍生物的意义 4

1.1.5 阿加曲班的合成介绍 4

1.1.6 4-甲基-2-哌啶甲酸及其衍生物的合成方法 6

1.2本课题的研究内容 7

第二章 实验部分 9

2.1 仪器和试剂 9

2.2 实验内容 10

2.2.1 1-Boc-4-甲基哌啶的合成 10

2.2.2 1-Boc-4-甲基哌啶酰化 11

第三章 结果与讨论 13

3.1 1-Boc-4-甲基哌啶的合成讨论 13

3.1.1 反应机理 13

3.1.2 数据表征与解析 13

3.2 1-Boc-4-甲基哌啶酰化的机理讨论 14

3.3 通过反应红外分析验证机理 21

3.3.1 验证实验设计 21

3.3.2 实验结果分析 22

第四章 小结 26

4. 4-甲基哌啶α位的酰化研究 26

参考文献 27

致 谢 28

第一章 前言

• 1. 课题研究背景

脑卒中俗称脑中风、脑血栓，是因脑血管阻塞或破裂而引起的脑血流循环障碍和脑组织功能或结构损害。脑卒中大致可以分为两大类，即缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中又称脑梗死，是由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称；出血性脑卒中一般称为脑出血，是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血。随着人们物质生活水平的提高，社会上出现了吸烟、不健康的饮食、肥胖、缺乏适量运动、过量饮酒等一系列亚健康习惯；以及患者自身存在一些基础疾病如高血压、糖尿病和高脂血症，都会增加脑卒中的发病风险。在我国每年大约有300万人发生脑卒中，我国每年新发病150万人，近年还呈上升趋势。尤其是老年死亡的原因中，中风高居第一或第二位，每年因中风的死亡人数超过100万。在我国，缺血性脑卒中占整个卒中发病率的70%～80%，是卒中的主要类型。随着人口老龄化和各种危险因素的增加，缺血性卒中所占比例会越来越大。在西方国家，缺血性卒中患者的比例已达84%。由于缺血性卒中的致残率、复发率比出血性卒中更高，因此，预防和治疗缺血性卒中应该成为卒中防治的重点。

1.1.1 阿加曲班的发展历程

阿加曲班首先是由日本三菱化学研究所开发，1990年首次在日本上市，2000年经美国FDA批准上市^[1]。阿加曲班纯品为白色结晶，商品名为“诺保思泰”，对慢性动脉闭塞症、急性缺血脑卒中，以及肝素诱导的血小板减少以及血栓症等均有显著的疗效^[2]。在我国，该药由天津药物研究院首先研制成功，并申请列入“十五”国家“863”计划重大科技创新药物。国家科技部对阿加曲班的产业化给予了高度关注和支持；2004年确立其为“创新药物和中药现代化”重大专项课题；2005年，由天津药物研究院药业有限责任公司独家生产的“达贝-阿加曲班”已获国家食品药品监督管理局批准上市，这种药是目前国内独家生产上市的二类新药。

1.1.2 阿加曲班的特点及作用机制

阿加曲班是选择性的直接凝血酶抑制剂，是由L-精氨酸衍化而成的小分子化合物，是由胍基-L-精氨酸、喹啉亚磺酰氯和(2R, 4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸构成的。这三个部分与凝血酶的活性部位呈立体性结合，能够快速、选择性、可逆性的阻断凝血酶的催化位点及非极性区，从而抑制凝血酶导致纤维蛋白生成、血小板聚集以及血管收缩^[3]。阿加曲班在肝脏中代谢后，通过胆汁和粪便排出，肾功能不全时不需要减量，且阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围和抗栓浓度范围内没有出血等不良反应，无明显副作用^[4]。阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性，阿加曲班对人的凝血酶抑制常数为3.9×10^-8M，在血液中大约有54%与血浆蛋白结合。由于阿加曲班的分子量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外，阿加曲班还能够调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。临床实验证明，阿加曲班在作用机制上明显不同于其他溶栓药及抗血小板药等，而是一种直接的凝血酶抑制剂，不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合并灭活，不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，且极低浓度时可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应^[5]。因此，阿加曲班是现代高科技药物化学进展的产物，它的诞生为缺血性脑血栓的防治和治疗带来了突破性的变革。

1.1.3 自然界中的哌啶酸衍生物

哌啶与哌啶衍生物广泛存在于喹啉生物碱等天然产物中，也是药物合成的重要中间体。以哌啶环为基本结构的环状α-氨基酸存在于许多重要的生物化合物中^[8-9]。哌啶酸又叫做高脯氨酸，是一种非蛋白性质的氨基酸，非蛋白性质的氨基酸是许多生态系统内重要的储存氮元素的形式，大约有250种这一类型的化合物在生物体内被发现，它们具有抗菌，抗化学变异的活性^[10]。与此同时，这类物质还具有药理学的活性，例如免疫抑制药物雷帕霉素（Rapamycin）^[11]、FK506（Tacrolimus）^[12]和抗肿瘤的抗生素药物山卓霉素（Sandramycin）^[13]，它们都是由哌啶酸或哌啶酸的衍生物制备而来的。

哌啶酸衍生物根据其取代基在哌啶环上取代位置的不同，可以分为C-3、C-4、C-5、C-6单取代衍生物和不饱和及多取代衍生物，哌啶酸衍生物的最大亚群是C-4取代的衍生物^[14]，其中，有以4-羟基哌啶酸为基本结构，具有抗HIV病毒功效的帕里纳威（Palinavir）、

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