论文总字数：20651字

摘 要

鲑鱼降钙素（Salmon Calcitonin,SCT）是一种有效治疗骨质疏松症（Osteoporosis,OP）患者的肽类激素药物，广泛的应用于抗骨吸收药物的治疗中。SCT是由32个氨基酸组成，通过第一位和第七位的半胱氨酸间的残基形成二硫键。本文通过采用固相合成方法进行鲑鱼降钙素序列的合成，并采用空气氧化法在碱性条件下成环形成二硫键。

关键词：鲑鱼降钙素；骨质疏松；二硫键；固相合成

Stapling synthesis of bioactive peptides——synthesis of salmon calcitonin

Abstract

Salmon calcitonin is an effective treatment for patients with osteoporosis peptide hormone drugs. As anti-resorptive drugs have been widely used in therapy. It is composed of 32 amino acids residues forming a disulfide bond by the first and seventh position cysteines. In this paper, the synthesis of salmon calcitonin sequence through the use of solid-phase synthesis method, and the use of air oxidation under alkaline conditions to form a ring disulfide bond formation.

Key words: Salmon calcitonin;Osteoporosis;Disulfide bond;Solid-phase synthesis

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 骨质疏松症 1

1.2 骨质疏松症的常用药物 1

1.2.1 钙制剂类 2

1.2.2 性激素类 3

1.2.3 双膦酸盐类 4

1.2.4 维生素D类 6

1.3 鲑鱼降钙素 6

1.3.1 降钙素简介 6

1.3.2 降钙素的作用机制 7

1.3.3 降钙素的制剂种类 8

1.3.4 鲑鱼降钙素介绍 8

1.3.5 鲑鱼降钙素优势 8

1.4 多肽合成策略的选择 9

1.4.1 多肽合成的基本原理 9

1.5 本课题研究意义 10

第二章 实验设计 11

2.1 鲑鱼降钙素合成方法的选择 11

2.2 形成二硫键方法的选择 11

2.2.1 二硫键介绍 11

2.2.2 空气氧化法形成二硫键 11

第三章 实验内容 13

3.1 主要仪器药品、常用试剂及基本操作 13

3.1.1 主要实验仪器 13

3.1.2 主要药品原料及试剂 13

3.1.3 常用试剂的配制 15

3.1.4 基本操作 16

3.2 固相合成 17

3.2.1 氨基酸树脂的制备 17

3.2.2 测定替代度 18

3.2.3 封闭 18

3.2.4 固相合成接肽 19

3.2.5 制备粗肽 22

3.3 成环制备 22

3.3.1 二硫键成环 22

3.3.2 半制备 22

第四章 结果与讨论 23

4.1 液相色谱分析 23

4.2 半制备结果与讨论. 24

4.3 固相合成结果与讨论 25

第五章 结论 26

参考文献 27

致 谢 29

第一章 文献综述

1.1骨质疏松症

骨质疏松症（Osteoporosis,OP）是以骨量减少，包括骨矿物质和基质等比例地减少，骨组织纤维结构退化为特征，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂，进而导致骨的脆性增加，骨力学强度下降，载荷承受力降低，易于发生细微骨折或完全骨折的一种全身性骨代谢疾病^[1]。骨质疏松已成为困扰老年人群的主要疾病，其发病率已经紧随糖尿病、老年痴呆，跃居老年疾病第三位。骨质疏松症最大的危害是易导致骨折，与骨质疏松相关的骨折在老年人中发病率高达30%以上。近年来年轻的都市女性中患骨质疏松的人越来越多，乱减肥、怕日晒、少运动是主要原因。

骨质疏松症已成为影响中老年人生活质量的流行病，对人体健康的危害是多方面的，如造成腰酸背痛、变矮和驼背，影响生活质量。但其最大的危害还是容易发生骨折，发病率为27.5%－32.6%，许多患者因此致残，50%的患者需全天候生活护理，20%的患者需常年照顾。此外，尚有15%至 30%的患者会因各种并发症死亡，存活者也会因残疾致使生活质量大大降低，给家庭和社会带来沉重的负担。

我国约有7%的人口患有骨质疏松症。目前我国已是世界上拥有骨质疏松症患者最多的国家，约有患者9000万，约占总人口的7%。国际骨质疏松基金会中国会员单位提供的数据显示，我国每年因骨质疏松症而并发骨折的发病概率超过9%，并有每年有增高的趋势。

1.2 骨质疏松症的常用药物

随着经济的发展、生活方式的改变、人均寿命的延长及老年人口的不断增加，OP的发病率呈逐年增加的趋势，目前获得公认的OP的预防与治疗主要包括饮食干预、运动疗法和药物治疗。临床用于骨质疏松症治疗的药物主要有以下几大类。

1.2.1钙制剂类

目前，市场上钙制剂种类繁多，在品种、剂型、钙盐的合成及钙盐的吸收代

谢研究方面取得了很大的进展。钙的吸收机制依照吸收过程可分为两种：一种为离子钙，一种是分子钙^[2]。钙剂可以增强抗骨吸收,减少骨量丢失，达到预防骨折的效果，补充钙剂可以起到增加骨密度的作用。依据钙剂的发展将其分为三代。

第一代产品：以无机盐为主，无机钙是目前市面上最多的钙剂。主要存在形式为多羟基磷酸钙和碳酸钙（产品如钙尔奇D、高钙片、盖天力、 凯思立D、迪巧等）。但是第一代产品虽然含钙量高成本低廉但是成分单一，在胃的消化过程中会消耗大量胃酸从而带来一定的副作用。

第二代产品：以有机酸盐为主，这类有醋酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙等（产品保护葡萄糖酸钙口服液、盖世宝、美信钙、CCM钙等）。这些钙剂钙含量较低，单纯制剂越来越少，多是与其它钙盐一起制成复方制剂应用。

第三代产品：有机酸螯合钙源，有复方氨基酸螯合钙（产品乐力）、甘氨酸钙（南新钙）、L－天门冬氨 酸钙（钙金）、L－苏糖酸钙（巨能钙）等。这些产品有的是旋转结构且多为手型化合物，为络合结构，钙与酸根结合常数大，脂溶性好。

表1-1常见钙剂及理化性质比较

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