论文总字数：15367字

摘 要

随着制药工艺技术的进步和生产成本的提高，医药企业在保证药品质量的时候，也要降低它的生产成本，繁琐的清洁验证程序，来提高自身效益以及同行业间的竞争力，现阶段总有其他分析法，已经被制药公司逐步应用于设备清洁的验证过程。

本文首先要考察总有机碳在依诺肝素钠注射液验证过程中的系统适应性，然后比较了检测方法之间的优缺点，最终确定了用TOC分析法来进行依诺肝素钠注射液的清洁方法学验证，然后，对线性定量线、准确度，重复性，中间精密度、溶液稳定性等，要符合规定的要求，在实际应用中方便简洁，本次验证方法通过，可以证明该TOC法可用于依诺肝素钠生产工艺清洁验证擦拭法及淋洗法目标物的检测。

关键词：依诺肝素钠注射液；TOC分析法；清洁验证

Method Validation for Determination of Enoxaparin Sodium Residue by 

TOC Method

Abstract

With the progress of pharmaceutical technology and the rising cost of production,pharmaceutical enterprise in time to ensure the quality of medicines,also want to reduce the cost of its production,tedious cleaning validation program,to improve their efficiency and competitiveness between industry,at present there are always other analysis method,has been gradually applied in the pharmaceutical company equipment cleaning validation process.

This article first to total organic carbon in the north of heparin sodium injection validation system in the process of adaptation,and then compares the advantages and disadvantages between detection method, finally sure to use the TOC analysis method for according to the cleanness of heparin sodium injection methodology validation,and then, the linear quantitative line,accuracy,repeatability,intermediate precision,solution stability,etc.to meet the prescribed requirements,It is convenient and simple in practical application.The verification method passed this time,it can be proved that the TOC method can be used for the detection of target objects in the cleaning verification wipe method and the leaching method of enoxaparin sodium production process.

Keywords:Enoxaparin Sodium Injection; TOC Analysis Mthod; Cleaning Verification

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1 背景调查 1

1.2 TOC法国内外研究现状 1

1.3 TOC法与其他方法的比较 2

1.4 依诺肝素钠概述 2

1.5 研究内容 3

第二章 实验部分 4

2.1 TOC法的检测原理 4

2.2 分析方法验证要求 4

2.3 仪器与试剂 4

2.4 实验内容 5

2.4.1取样点的选择 5

2.4.2样品前处理 5

2.4.3仪器性能的确定 5

2.4.4线性和范围 6

2.4.5定量限 8

2.4.6准确度 9

2.4.7重复性 10

2.4.8中间精密度 11

2.4.9样品溶液稳定性 12

第三章 结果分析与未来展望 13

致谢 14

参考文献 15

第一章 前言

1.1 背景调查

近年来，较多的监管部门和医药公司使用TOC法来有效的降低开销，从而提高了产品的质量。所以大多数的医药公司使用TOC法，进行清洁验证，对生产过程中进行时刻关注。在药物管理局发布的文件《过程验证指南中》当中，描述了怎样运用TOC方法符合cGMP关键的清洁验证结构。现阶段，中国医药公司运用TOC分析法在清洁验证方面缺少经验，文献资料较为匮乏，公司里技术人员，对于如何制定TOC分析法的限度标准仍然有很大的疑问。因此，根据这几个月的实习，通过查看许多国内外的资料，自己进行思考并整理，在将我国很多制药公司在清洁验证过程中所使用的方法结合起来，可以一起来探究TOC法在制药公司中进行清洁验证的应用价值。

制药公司的多个车间生产线，为了能够尽可能地使药品生产过程中的污染以及各种其它污染的危险性下降，根据GMP(2010年)的要求，就必须要制定生产线中生产设备的清洗验证方案。而总有机碳分析方法非常适合用于清洁验证的，和其它方法相比，灵敏度很高，TOC法还能测到一些不溶于水的化合物，而且其验证过程是非常简便的，无需设置其他参数^[3]。

现在有很多制药企业使用高效液相色谱分析法对产品生产设备进行清洁验证，但是其灵敏度低， 会使其过程中停留时间较长，从而加大了企业本身的损失。一直以来，大部分企业在进行清洁验证程序的时候，通常会把高效液相色谱法的数据主观的有限值和不切实际的收入作为标准参考时，对生产设备进行测定，但是很多的淋洗样品只能达到药典的放行标准，并不是设备可以放行的测试标准。

2010版本的GMP中规定了，制药企业和生产设备需要制定详细的使用方法和清洁操作规范流程，采用的清洁方法应当先进行验证，证明其验证的意义，防止污染交叉感染以及其扩散。可以通过适当的清洗来去除污染，清洁验证应当全面考虑取样点，取样方法，回收率验证，以及取样原则和设备情况等方面。依诺肝素钠属于低分子肝素，在此次的清洁验证中，用TOC法进行依诺肝素钠的线性、系统适应性、定量限、准确度、重复性，中间精密度、溶液稳定性等各方面的方法验证。这次验证可以证明TOC法能用于依诺肝素钠生产工艺的清洁验证，以及擦拭法及淋洗法目标物的检测。TOC分析法是来通过检测水中含碳量来判定清洁过程中的污染物是否已经低于最高限度，所以它不仅能够特定特定的活性成分，也可以测定辅助物料杂质的残留，目前在医药界，TOC法清洁验证已经被广泛的应用。

1.2 TOC法国内外研究现状

国际标准化组织先后发布了很多有关总有机碳测定方法的相关文件，同时在其文件基础上，又增加了可溶性有机碳的测定方法。与此同时，也具体化了过程中的实验条件和试剂储存方式等，氧化方式包括有燃烧氧化法、氧化剂法、紫外线辐射法以及和其他辐射氧化法，同时测定二氧化碳也有很多的方法，比如红外光计、滴定法、电导法、库伦法等方法。

我国现行的水质当中总有机碳的标准分析方法有很多，比如说《TOC的测定非色散红外线吸收法》、 《水质总有机碳的测定  燃烧氧化-非分散红外吸收法》等多种分析方法，后来卫生部也发布了《生活饮用水标准检测方法总有机碳》，主要应用于生活水的测定，是在其他文件的基础上进行整合补充以及细化之后，后来可以应用于地表水、地下水、生活污水以及工业废水的TOC测定，在国内，TOC法已经逐渐被大家所接受，很多制药公司也采用TOC分析方法，应用也越来越广泛。

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