论文总字数：17953字

摘 要

本课题主要对氢溴酸右美沙芬原料药的理化性质和有关物质进行了研究，并结合相关法规要求，开发和建立了一套可用于测定氢溴酸右美沙芬原料药含量的方法。其具体方法为色谱柱：ACE excel C18 (4.6*50 mm，5 μm)；流速：0.8 ml/min；柱温：30 ℃；检测波长：210 nm；进样量：10 μl；流动相：H₂O:ACN=45：55；洗脱程序：等度洗脱；稀释液：50%乙腈；样品浓度：0.05 mg/ml。最后，结合相关法规以及具体情况，分别对系统适用性、精密度、重复性、线性范围和耐用性进行了验证。验证结果表明该方法是准确可靠的，可以用作氢溴酸右美沙芬原料药的含量测定。

关键词：氢溴酸右美沙芬原料药；含量测定；质量研究；方法学验证

Determination of Dextromethorphan Hydrobromide API Content

Abstract

In this project, This study mainly focused on the physicochemical property and related substances of Dextromethorphan Hydrobromide, then, according to the requirements of relevant regulations developed a method for determining the content of Dextromethorphan Hydrobromide. The specific method is that the Chromatographic column is ACE excel C18 (4.6*50mm, 5μm)；The flow rate is 0.8 ml/min; The column temperature is 30℃; The detection wavelength is 210nm; The injection volume is 10μl；The mobile phase is H2O: ACN = 45:55; The elution procedure is isocratic elution; The Diluent is 50% acetonitrile; The Sample concentration is 0.05mg/ml. Finally, the applicability, precision, repeatability, linear range and durability of the system were verified according to relevant regulations and specific conditions. The results show that the method is accurate and reliable, and can be used for the determination of Dextromethorphan Hydrobromide.

Keywords: Dextromethorphan Hydrobromide API; Content determination; Quality study; Methodology validation

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1 简介 1

1.2 临床应用 1

1.3 市场前景 1

1.4 研究内容及意义 2

第二章 氢溴酸右美沙芬原料药的质量研究 3

2.1 实验材料 3

2.1.1 实验样品来源 3

2.1.2 实验仪器 3

2.1.3 实验试剂 3

2.2 理化性质研究 4

2.2.1 外观 4

2.2.2 溶解度 4

2.2.3 酸度 4

2.2.4 溶液的颜色及澄清度 4

2.2.5鉴别 4

2.2.5 水分 5

2.3 有关物质检查 5

2.3.1 检查 5

2.3.2 有关物质的分析方法 5

2.4 本章小结 6

第三章 含量测定方法的开发 7

3.1 实验材料 7

3.1.1 实验仪器 7

3.1.2 实验试剂 7

3.2 方法开发 7

3.2.1 溶液配制 7

3.2.2 色谱条件筛选 7

3.2.3 色谱条件优化 8

3.3 本章小结 9

第四章 含量测定方法学验证 10

4.1 溶液配制 10

4.1.1 对照品溶液配制 10

4.1.2 供试品溶液配制 10

4.1.3 定量限项下溶液配制 10

4.1.4 线性溶液配制 10

4.1.5 中间精密度和重复性项下溶液配制 11

4.1.6 空白溶液 11

4.2 方法学验证 11

4.2.1 系统适用性实验 11

4.2.2 定量限（LOQ） 11

4.2.3 进样精密度 12

4.2.4 中间精密度 12

4.2.5 重复性 13

4.2.6 线性与范围 14

4.2.7 溶液稳定性 15

4.2.8 耐用性 15

4.3 讨论 16

4.4 本章小结 17

致谢 18

参考文献 19

前言

1.1 简介

上世纪五十年代，瑞士Hoffman Roche公司通过改造吗啡结构从而人工合成了氢溴酸右美沙芬（Dextromethorphan Hydrobromide，DM），作为右旋性的吗啡喃衍生物，DM具有明显的镇咳作用，因此又名右甲吗喃^[1]。本品是一种较为普遍的镇咳性药物，主要作用于咳嗽中枢来减轻咳嗽反射^[2]，适用于各种物理或者化学原因引起的干咳以及各种呼吸系统疾病。

1956年，DM被美国食品药品监督管理局列为非处方药，并被誉为“现代最安全的中枢镇咳药^[3]”。1989年，世界卫生组织将DM定位为可以取代可待因的镇咳药物，两者的镇咳效果相当，但是相比较属于麻醉性镇咳药物的可待因而言，DM更安全有效，且不具有依赖性^[4]。1988年，DM在我国注册，并在之后的两年开始投放市场。

到目前为止，DM作为中枢性镇咳性药物已被使用了五十余年，很多止咳性药物以及复方感冒药物成分中均含有不同剂量的DM。患者服药时只要严格按照药品说明书的使用剂量方可达到良好的治疗效果，无论是老年人还是小孩均可服用，用药范围十分广泛。

1.2 临床应用

有多项研究结果表明DM疗效显著，对于各种因素引起的干咳它都能起到良好的疗效，并且无依赖性。先前有实验人员建立起鼠实验模型^[5]，分别使用丙烯醛、氨水、电刺激让小鼠引起咳嗽，与空白组相比较后的结果表明DM有确切的疗效，它可以有效减少小鼠的咳嗽次数。还有研究对106名呼吸道感染的咳嗽儿童进行了试验，结果表示DM缓释混悬液可有效降低咳嗽的程度，并且可以控制患儿夜间咳嗽的发生^[6]。目前，很多复方感冒药物以及止咳性药物中会含有DM，常见的有:氨酚美伪麻片、愈美颗粒、愈伪麻胶囊、氢溴酸右美沙芬滴鼻液^[7]。并且，一些药物为了起到更好的镇咳效果常常会与DM联用。

此外，DM的其他疗效也在渐渐地被发开出来，并逐步应用到临床试验中。对于急慢性疼痛，DM具有一定的辅助治疗作用，它可以抑制三叉神经兴奋^[8]，从而降低患者对疼痛的感觉，与其他镇痛药物联合使用时可以减少镇痛药物的使用剂量和毒副作用。DM还具有神经保护作用，在创伤性脑损伤中可以降低创伤对人体大脑神经元的损害^[9]，减少神经元细胞的凋亡，同时DM还具有潜在的抗抑郁功能^[10]，许多研究人员在探索新型的抗抑郁型的治疗药物中会添加少量DM。最近还有报道表示DM可以降低患者的餐后血糖水平，减少糖尿病视网膜病变的发生^[11]。

1.3 市场前景

近些年以来，由于气候变化以及工业化的空气污染，呼吸系统疾病的发病率持续增加，特别是经济发达地区，由于人口密集等因素，发病率较高。呼吸科门诊患者中，有70%-80%的患者否会伴有咳嗽症状，据国家卫生部统计，我国每年有近三亿人感染呼吸系统疾病，其中咳嗽患者多达五千多万人，城乡居民咳嗽患病率在15%以上，因此，止咳类产品拥有庞大的消费群体。

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