论文总字数：17141字

摘 要

本文主要讲述合成培南类药物比阿培南及美罗培南的关键中间体的步骤。第一步：以 (2S,4R)- N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，经过上氟、酯基还原成羟基、上Ms，叠氮，脱boc，上Bn，还原叠氮，氨基上上Boc保护，N上脱保护，共9步合成得到了(2s,4s)-2-boc-氨甲基-4-氟吡咯烷。产物经HPLC检测纯度为98.0%。各中间体及产物所用路线均无复杂操作，所用试剂及原料均便宜易得，纯化方法简单，且满足进一步精制需求，满足工业化需求。 第二步：以氯甲酸对硝基苄酯(PNZ-Cl)对羟脯氨酸进行保护，氯甲酸异丙酯对其羧基进行活化后，再和二甲胺反应得到(2S,4R)-2-二甲氨基甲酰基-4-羟基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷。再与甲磺酰氯反应得到(2S,4R)-2-二甲氨基甲酰基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷，与硫代乙酸钾反应后经碱洗、酸化多步反应合成了美罗培南侧链(2S,4S)-2-(二甲基氨基甲酰)-4-巯基-1-(对硝基苄氧基甲酰)-1-吡咯烷。得到的最终产品的产率：2.6%，产品经核磁表征正确。

关键词：培南;抗生素;中间体;侧链

Study on the synthesis of carbapenem drug intermediates

Abstract

This paper describes the step of synthesizing drugs biapenem imipenem and meropenem key intermediates. Step 1: We use (2S, 4R) - N-Boc-4- hydroxy -L- proline methyl ester as raw material, the fluorine, an ester group is reduced to a hydroxyl group, the Ms, azide, de boc, on Bn reduction azide, a Boc protected amino group, deprotected N on, got a total of nine step synthesis (2s, 4s) -2-boc- amino-4-fluoro pyrrolidine. The product purity by HPLC was 98.0%. Various intermediates and products used in road no complex operation, the reagents and materials are cheap and easy to get, purification method is simple, and further refined to meet the demand, to meet demand by industrialized. Step 2: nitro benzyl chloroformate (PNZ-Cl) on hydroxyproline protection, isopropyl chloroformate after its carboxyl activated again and dimethylamine to give (2S, 4R) - 2-dimethylamino-formyl-4-hydroxy-1- (4-nitrophenyl methoxycarbonyl) pyrrolidine. And then reacted with methanesulfonyl chloride to give (2S, 4R) -2- dimethylcarbamoyl 4-methanesulfonyloxy-1- (4-nitrophenyl methoxycarbonyl) pyrrolidine, is reacted with potassium thioacetate After caustic, acidification multistep meropenem side chain was synthesized (2S, 4S) -2- (dimethylcarbamoyl) -4-mercapto-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl carboxamido) -1 - pyrrolidine. Final yield: 2.6% and product by NMR Characterization

Key words: culture south;antibiotics;intermediates;side chain

目录

摘要 III

Abstract IV

第一章 引 言 8

1.1研究背景 8

1.1.1.培南类药物的发展史 8

1.1.2培南类药物市场概况 9

1.2比阿培南关键中间体 9

1.2.1比阿培南的介绍 9

1.2.2比阿培南关键中间体及其合成方法 9

1.3美罗培南关键中间体 11

1.3.1美罗培南简介 11

1.3.2美罗培南关键中间体及其合成方法 11

第二章 实验部分 13

2.1合成路线 13

2.2合成步骤 14

2.2.1 0001501-010-01的制备 14

2.2.2 0001501-011-01的制备 14

2.2.3 00001501-012-01的制备 15

2.2.4 0001501-013-01的制备 16

2.2.5 0001501-014-01的制备 16

2.2.6 0001501-015-01的制备 17

2.2.7 0001501-016-01的制备 18

2.2.8 0001501-017-01的制备 18

2.2.9 0001501-018-01的制备 19

2.2.10 PB0000616-140-01的制备 20

2.3本章小结 20

第三章 总结与展望 21

3.1 总结 21

3.2 培南类化合物在抗菌领域的展望 21

致谢 22

参考文献 23

附录 24

第一章 引 言

1.1研究背景

1.1.1.培南类药物的发展史

作为一种新的抗生素，培南类药物在1980年左右被研究出来，是一类非典型β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱范围大、有强抗菌性,可用于多种症状等特点。如今此类药品的研发和生产非常火爆，并且在最近有非常大的进步，未来市场竞争里强。培南类的相关药物的全世界总产值已经高达25亿美元，大约能够占到抗生素药物市场总额的10%左右。此类药物的火爆市场销售程度，使得其变成了如今各个科研部门的主要研发对象。日本在研究出第一只培南药物-亚胺培南以后，被研究出来的行的培南药物只有个位数。在我国，有6种能够有资格生产的培南药物：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南。

2005年到2008年，培南类药物作为新的抗感染药物，具有极大的市场，并且具有很大的潜力，期间医院购药金额平均增长了大约24.13%。到2008年时，医院购买的培南类药物达22.46亿元，同比大约增长了32.44%。经过医院抽样调查，在抗感染药物中，培南类药物占的比重在逐渐增长，从2003年的3.16%增长到了2007年上半年的4.38%，增长速度非常快。培南类药物的合成变成了热门研究。之所以培南类药物变得非常热门，一方面是由于出现时间短，不仅不会有其他药物会产生的耐药性，而且不只针对一处感染而是全身，出现极少的副作用；另一方面，培南类药物比起其他抗生素类药物，技术要求更高，具有少量的市场竞争。这两个因素使得培南药物变成抗感染药物中的一股迅速崛起的新兴力量，未来市场竞争力极强。

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