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摘 要

氨溴索茶碱七乙酸盐是目前治疗多痰性哮喘病的一种新药，具有止咳、平喘、化痰等多种疗效，它能够治疗带有异常分泌物的急性以及慢性呼吸道疾病，特别是治疗已经恶化了的气喘性支气管炎、支气管哮喘及慢性支气管炎等疾病，具有非常好的疗效。国内在氨溴索茶碱七乙酸的合成研究还存在诸多缺陷，反应条件苛刻，杂质多样，多种晶型，以及产品纯度要求严格等，所以难以工业化。

本文在参考大量国内外文献的基础上，在茶碱乙酸中加入氨溴索碱合成了目标产物氨溴索茶碱七醋酸，该方法先以氨溴索盐酸盐解盐制备游离碱，由氢氧化钠解盐再到碳酸氢钠解盐，从而使产率80%不断优化改进到92%，以乙醇、水作为溶剂，茶碱醋酸与氨溴索碱在1:1.49_~1.69的当量比合成制备茶碱氨溴索-7-乙酸盐，溶剂为1:20~60.通过不断改变DNF法的溶剂精制，使其制得的氨溴索茶碱-7-乙酸盐含量大于98%，单杂由0.3%降低为0.1%，易回收处理，减少了有机溶剂排放对环境的污染，优化了反应条件，提高了反应产率。氨溴索茶碱七乙酸经过氢谱，质谱等确认其正确性。在实验过程中采用简单易行薄层色谱分析(TLC)液相色谱以及HTLC谱对反实验的进行追踪，从而确定获得的产物为目标产物。

关键词 ：氨溴索茶碱七乙酸；氨溴索碱；茶碱-7-乙酸；

The Synthesis Of The Ambroxol theophylline seven acetate

Abstract

Ambroxol theophylline seven acetate is a new drug treatment of asthma phlegmatic, with a variety of efficacy cough, asthma, phlegm, etc. It can be the treatment of acute and chronic respiratory diseases with abnormal secretions, particularly in the treatment of asthma has worsened bronchitis, bronchial asthma and chronic bronchitis and other diseases, with very good results. DomesticAmbroxol theophylline seven acetate there are many defects, harsh reaction conditions, various impurities, the various crystal form, as well as products strict purity requirements, etc., it is difficult to industrialize.

Based on the reference to a number of domestic and foreign literature on the basis of adding ambroxol base in acefylline synthesized target product ambroxol seven theophylline acetic acid, the method first to ambroxol hydrochloride salt solution prepared free base by sodium hydroxide solution and then sodium bicarbonate salt solution of salt, so that in 80% yield continuously optimized and improved to 92% ethanol, water as a solvent, theophylline acetic acid and ambroxol base in 1: When the ratio of 1.49 to 1.69 synthesis theophylline Ambroxol -7- acetate, the solvent is 1:20 to 60 by changing solvent refining DNF law, it obtained ambroxol theophylline -7- acetate content of greater than 98. % monohetero reduced from 0.3% to 0.1%, easy recycling, reduce environmental pollution caused by organic solvent emissions, optimizing the reaction conditions, and improve the yield of the reaction. Ambroxol theophylline seven acetate via NMR and MS to confirm that it is correct. TLC analysis by using a simple experiment (TLC) and liquid chromatography experiment HTLC spectrum of anti-tracking to determine the product was obtained as the desired product.

Keywords: Ambroxol theophylline seven acetate; ambroxol base; theophylline -7- acid;

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1 哮喘类药物概述 1

1.1.1简史 1

1.1.2基本化学结构 1

1.1.3 名称 2

1.1.4 化学结构与作用关系 2

1.1.5支气管哮喘的分类 2

1.2 本课题研究内容及意义 3

1.3 文献报道路线 3

1.3.1、茶碱-7-醋酸合成路线综述 3

1.3.2、氨溴索乙酸茶碱的合成路线 4

1.3.3 项目开发拟用路线： 5

1.3.4 原料提纯 5

1.3.5 产物制备 5

1.3.6.晶型综述 5

第二章 实验部分 9

2.1 实验原料 9

2.2 实验仪器 10

2.3 实验原理 10

2.4 实验内容 10

2.4.1 AXCJ的制备 10

2.4.2 流程图 14

2.5本章小结 16

第三章 结果与讨论 17

3.1氨溴索的解盐 17

3.2 DMF的法的精制溶剂替换 17

3.3 氨溴索茶碱的合成 19

3.4 工艺优化 20

3.5讨论 21

第四章 总结与展望 22

4.1 总结 22

4.2 展望 23

致谢 24

参考文献 25

附录1： 26

附录2： 32

第一章 引 言

氨溴索茶碱七乙酸其为氨溴索与茶碱乙酸的复盐,氨溴索^[1]作为比较活泼的代谢产物,它的副作用比较小而且能够断裂痰中的酸性糖,可以降低痰中的粘稠度,能够排除哮喘病人,尤其是带有粘液的喘息型支气管炎患者的痰液.氨溴索茶碱七乙酸是磷酸二酯酶抑制剂,能够增加细胞内环鸟苷酸的在体内的浓度，可以舒缓支气管平滑肌^[2],而且能够提高膈肌收缩力,还能够加快支气管粘膜柱上皮细胞的纤毛运动,促进排痰,两者相互作用,并且能够缓解哮喘,痰症。氨溴索茶碱七乙酸在排痰以及抗哮喘上具有独特的效果,它能促进支气管纤毛的运动,加快支气管粘液分泌,提高粘液转运,减少气道阻力,能够使痰液有效的排除,以便能够降低患者慢性气流受阻,气短,咳嗽哮喘。同时也能够增快肺表面活性物质的分泌与气道液体的分泌。它还能够改善通气功效和减缓呼吸困难状况。氨溴索茶碱七乙酸的祛痰效果已经显著超过目前的溴己新，而且它的毒性低，耐受性非常好，在未来的市场上有非常好的前景。

1.1 哮喘类药物概述

1.1.1简史

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