论文总字数：17386字

摘 要

氟康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药物，因其毒副作用小、对深部真菌感染疗效显著及药代动力学好等特点，成为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物。随着氟康唑的广泛使用，对其进行深入研究与开发也日趋活跃，已取得了众多杰出成果，显示出了其在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用。氟康唑是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药。氟康唑与蛋白结合率低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点；对真菌细胞色素P-450有高度选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14α-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用。我公司生产的氟康唑胶囊，规格为50mg，基于生产需要，更换原有氟康唑原料药的厂家，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》为指导，按照本指导原则的相关技术要求，开展相应的变更研究验证工作，全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作以（1）变更的原因（2）变更的程度（3）变更对制剂的影响三个方面为依据，从评估变更对药品的影响和评估变更前后产品的等同性或等效性这两个方面来考虑，确定所要研究的项目。制定变更研究的项目有（1）变更前后氟康唑原料药质量对比；（2）变更前后的氟康唑胶囊的质量对比；（3）变更前后氟康唑胶囊的稳定性情况对比。实验结果证明变更后氟康唑原料质量不低于原厂家的原料质量，变更对该制剂的安全性、有效性和质量可控性无不良影响。

关键词 ：氟康唑；抗真菌；质量对比；有关物质

Abstract

Fluconazole，as a broad-spectrum antifungal drug，has become a first choice to treat systemic fungal infection in WHO recommendation due to its low toxicity, excellent safety profile and favorable pharmacokinetic characteristics．Along with the wide use of Fluconazole，many achievements have been acquired and the researches are becoming increasing1y active.Fluconazole is the preferred medicine treatment of AIDS patients with cryptococcal meningitis.The low rate of fluconazole and protein binding, and high bioavailability and has the characteristics of penetrating central; has a high selectivity of fungal cytochrome P-450, it can make the fungal cells lose their normal sterol, and the 14 alpha methyl sterol accumulation in the fungal cells, the effect of inhibiting fungi.Fluconazole Capsules produced by our company, the specifications for the 50mg, based on the needs of production, to replace the original,fluconazole API manufacturers, according to the "guidelines" listed chemical change research as a guide, in accordance with the relevant technical requirements of the guiding principle, carry out a study of the change of the corresponding verification work, comprehensive, comprehensive evaluation of effects of the change on the drug safety, effectiveness and quality control.The research work in (1) the reason for the change (2) the level of change (3) changes to the three aspects of preparation influence as the basis, effects of the change on drugs and evaluate the change before and after the product evaluation from the equivalence or equivalence of these two aspects to consider, to determine the research project.Make changes to the research project are (1) before and after the change of fluconazole API quality comparison; (2) Fluconazole Capsules quality comparison before and after the change; (3) the stability of Fluconazole Capsules changes before and after contrast. Experimental results show that the quality of raw material quality of fluconazole not less than the original manufacturers after the change, the change of the preparation of safety, efficacy and quality control without adverse effects.

Keywords:Fluconazole; Antifungal; Quality comparison; Related substances

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1 氟康唑的概述 1

1.1.1 氟康唑的简述 1

1.1.2 氟康唑的发展 1

1.1.3 氟康唑的应用 1

1.2 国内外研究现状 2

1.3 选题指导思想及意义 2

第二章 变更前后氟康唑原料药的质量对比 3

2.1 氟康唑原料药变更厂家 3

2.2 氟康唑原料变更前后指标对比 3

2.3 结论 4

第三章 变更前后氟康唑胶囊的质量对比 5

3.1 样品来源 5

3.2 性状 5

3.3 鉴别 5

3.4 装量差异 6

3.5 药物溶出比较试验 6

3.5.1 仪器及试剂 6

3.5.2 考察项目及检测方法 6

3.5.3 测定方法 6

3.5.4 试验方法 7

3.6 有关物质 8

3.6.1 样品及来源 8

3.6.2 灵敏度测定 8

3.6.3 有关物质的测定方法 8

3.6.4专属性试验 8

3.6.5 降解产物的制备与测定 8

3.6.6 重复性试验 9

3.6.7 变更前后三批样品有关物质测定 9

3.7 含量测定 9

3.7.1含量测定方法 10

3.7.2溶液稳定性 10

3.7.3线性 10

3.7.4变更前后三批样品含量测定 11

第四章 变更前后氟康唑胶囊的稳定性情况对比 12

4.1 变更后样品的加速试验 12

4.2 变更后样品的室温留样考察 12

4.3 变更前样品的稳定性数据 13

4.4 结论 13

第五章 结论 14

参考文献 15

致 谢 16

第一章 引言

1.1 氟康唑的概述

1.1.1 氟康唑的简述

氟康唑为2-（2，4-二氟苯基）－1，3-双（1H－1，2，3-三唑-1基）－2-丙醇，氟康唑是新型三唑类抗真菌药物，有广谱抗真菌作用，对真菌细胞色素P-450依赖酶的抑制作用具有高度选择性，有包括抗隐球菌属、念球菌属和球孢子菌属等作用，其体内抗真菌活性较酮康唑强5~20倍^[1-3]。

1.1.2 氟康唑的发展

自八十年代起，三唑类药物的研究进展迅速，1981年酮康唑，1990 年氟康唑，1992年伊曲康唑陆续问世，在许多全身性真菌感染的情况下，新的三唑类抗真菌药在有效性和安全性等方面都比两性霉素B、氟胞嘧啶以及咪康唑有优势，从而在临床方面应用比较广泛。

氟康唑是第三代三唑类抗真菌药，是唯一的水溶性抗真菌药，能强力而特异地抑制真菌的甾醇合成。该品种由辉瑞公司首先研发成功， 1990 年以“大扶康”为商品名在美国被获准上市，1991 年被WHO 列为抗真菌的基本药物，收载于中国、英国、美国的药典。

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