论文总字数：15063字

摘 要

氯吡格雷中间体是以4-哌啶酮盐酸盐和（R）-邻氯扁桃酸为原料，首先要对4-哌啶酮盐酸盐上的亚胺进行保护，然后通过诺文格尔反应增加侧链，接着使用硼氢化钠还原羰基，水解去掉亚胺上的保护基团，再与以（R）-邻氯扁桃酸进行的酯化、取代反应生成的片段进行连接，从而得到氯吡格雷的中间体。该工艺的收率大概在40%左右。

关键词：氯吡格雷；中间体；工艺优化

Clopidogrel synthesis intermediate

Abstract

Clopidogrel intermediate is 4-piperidone hydrochloride and (R) - Chloromandelic acid as raw materials, the first of the imine 4-piperidone hydrochloride on protection, then by Donovan grid Seoul increase the side chain reaction, followed by sodium borohydride reduction of the carbonyl group, imine hydrolysis to remove the protecting group on, and then with with (R) - esterification Chloromandelic acid, the substitution reaction generated fragments were ligated to give clopidogrel intermediates.The process yields in about 40%.

Keywords: Clopidogrel;the intermediates ;process optimization

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1、心脑血管疾病 1

1.1.1、心脑血管疾病发生的已知病因 1

1.1.2、目前心脑血管疾病现状 2

1.1.3、心脑血管疾病的药物治疗 2

1.2、氯吡格雷 2

1.2.1、氯吡格雷的理化性质 3

1.2.2、氯吡格雷的药理学研究 3

1.2.3、氯吡格雷的药代动力学 4

1.2.3、氯吡格雷抵抗 5

1.2.4、氯吡格雷不良反应和注意事项 5

1.2.5、氯吡格雷的合成研究 6

第二章 中间体的合成 7

2、1、 三苯基取代反应 7

2、2、 诺文格尔反应 8

2、3、 硼氢化钠还原 10

2、4、 水解成盐 11

2、5、 片段连接 12

2.5.1、酯化反应 14

2.5.2、取代反应 16

2.6、本章小结： 17

第三章 总结与展望 18

3.1、课题关键问题及难点 18

3.2、课题展望 18

致 谢 19

参考文献 20

附录 21

第一章 引言

1.1、心脑血管疾病

心脏血管和脑血管的疾病统称为心脑血管疾病，有时也指因为血液黏稠、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化等所导致的大脑、心脏及全身组织发生出血性或缺血性疾病^[。这种病的发病人群一般是岁数比较大的人，尤其是五十岁以上老年人健康，但是现在最大的问题是，即便应用目前最好、最先进和最完善的治疗方法,，依然有50%在这种病的治疗下得以存活的患者生活完全不能治理，日常生活必须依靠他人。

1.1.1、心脑血管疾病发生的已知病因^[12]：

一、高血压

长期高血压会导致脑动脉的血管壁变硬或变厚，管径变得越来越细变细。因此，当血压突然升高时，会导致脑血管破裂出现脑出血；或已变硬的脑部小动脉形成一种头发直径大小的微动脉瘤，当血压波动导致血液波动时，导致微动脉瘤破裂，从而产生脑出血；或者血压高加快动脉变硬过程，使得动脉内皮细胞的细胞液受到损害，这样会使得血小板容易在伤口处聚集，从而容易发展成脑血栓，最后引发心脑血管疾病。

二、血液黏稠

由于现代城市的生活节奏变得越来越快，所以事业、家庭的压力越来越大，人们的神经也绷得越来越紧张，心情也愈来愈不稳定；同时，摄入太多动物脂肪、饮酒过量、疾病很少运动，当然生活环境的恶化也也会人们的体质下降，譬如空气中的负离子含量变得越来越少，导致摄入体内的负离子严重不够不足，这些因素直接降低人体新陈代谢速度，导致血液流速减慢，血粘度因此变得越来越高，心脑供血变得严重不足，如果不能够及时改善、提高，这将会导致冠心病、脑血栓、脂肪肝、静脉血栓等心脑血管疾病的发生。

三、吸烟

据统计，不吸烟者比吸烟者发病率低得多，下腔的蛛网膜出血低3～5.7倍，在所以脑梗死的危险因素中，吸烟者的发病率占第一位。烟碱可提高血浆中的肾上腺素含量，使得血小板在一起聚集，内皮细胞也会变得收缩，使得血液黏稠的发生变得很高。从而导致心血管疾病的发生。

四、血管壁平滑肌细胞非正常代谢

大家都知道血管组织和人体的其他组织都是一样能够在一定周期内完成新陈代血管壁平滑肌细胞代谢，但是由于刚分裂的细胞组织不能够正常的发育，发生突变，使得血管存在这很大的问题，这就可能产生病变，导致血管收缩变得不稳定，就像是一条很久不修的道路，随着客流量的变化，随时可能发生堵车，严重时还会导致交通瘫痪。从另一方面来说，血管也是保障血液流通的重要通道，但是他也受神经系统的指挥，所以平时的心情不好使得神经系统不能正常工作，这会导致血管供血的紊乱。要全面的考虑，仔细的分析心脑血管疾病产生的原因，因为心脑血管疾病的成因是多方面的，所以我们不能简单的考虑血液粘稠的变化对血管的影响，多元化的治疗才是最有效率和最根本的。

1.1.2、目前心脑血管疾病现状

据报道，全世界中每年大概有1500万人死于心脑血管疾病，成为人类健康的第一大杀手。 目前，在欧洲每年有180万人因为心脑血管疾病过早死亡，而在我国心脑血管疾病也变得更加普遍了。据调查，我国有1.78%的男性，1.10%的女性患有心脑血管疾病，且患病率也变得越来越年轻化。据估计，全国约有2.3亿心脑血管疾病患者，这就相当于100个成人中就有20人患有心脑血管疾病。全国每年约350万人死于心脑血管疾病，这就相当于每天有9590人死于心脑血管疾病。这个数据并不是耸人听闻，因为随着当今社会的发展，患有高血压、高血脂、高血糖的患者也变得越来越多，物质条件的改善使这些“富贵病”的发病人群逐渐年轻化。还有就是到目前为止还没有哪一种药物能够完全的治疗心脑血管疾病，这无疑进一步加剧了心脑血管疾病的死亡率。

1.1.3、心脑血管疾病的药物治疗

当今社会中，大量的心脑血管疾病发病机理研究表明；心脑血管疾病的主要并发症是血栓，临床研究表明选择好的抗血栓药物能够有效的控制血栓的形成，进而有效的治疗心脑血管疾病，而抗血栓的药物主要分为溶血栓药物、抗血液凝聚和抗血小板凝聚这三大类，当今市场抗血小板聚集的药物是治疗和预防血栓形成的主要推荐药品，抗血小板聚集的药物可以分为二代：第一代为阿司匹林，第二代为噻吩并吡啶类药物。其中，噻吩并吡啶类药物的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑。临床研究表明，噻吩并吡啶类药物的口服吸收比较迅速，抗血小板聚集的效果比其他要好的多，而且此类药物的副作用比较小，效果比较稳定，是当今市场上的主流治疗血栓的药物，而噻吩并吡啶类药物也经过漫长的发展，如今可分为三大类：噻氯匹定，氯吡格雷和普拉格雷。其中噻氯匹定为第一代噻吩并吡啶类药物，他的疗效远远比阿司匹林好的多，而且副作用比阿司匹林小很多，氯吡格雷为第二代，对比与其他两种，氯吡格雷是现在市场中应用最广泛的药物，虽然它的效果可能没有普拉格雷好，但它的稳定性却比普拉格雷好的多。普拉格雷为第三代，这种药物正处在专利保护期，所以研究的较少，目前还在临床实验阶段。总体上说，这三种药物都基本是在前一种药的基础上发展而来的，通过改变侧链基团来改善他的治疗效果，这种方法能够使药物的研究周期大大缩短，而且它的疗效也得到很大提升，我相信，随着科技的进步，噻吩并吡啶类药物的研究，今后也一直会慢慢发展下去，变得更加完善。

1.2、氯吡格雷

1.2.1、氯吡格雷的理化性质

而本文主要介绍的氯吡格雷，口服制剂是粉红色，圆形，双凸，拿下薄膜衣片，刻在一边75，在一边刻有1171含有硫酸氢氯吡格雷97.875mg，其中氯吡格雷的含量为75毫克。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，氯吡格雷从临床试验的临床疗效CAPRIE。成分（S）-α-（2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）乙酸甲酯硫酸氢盐;硫酸氢氯吡格雷; 2氯吡格雷;硫酸氯吡格雷;硫酸氯匹多瑞。化学名：S（ ） - 2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5）乙酸，分子量为307，结构式见下图，分子式：C16H16ClNO2S，常用其二硫酸盐，为白色粉末，不溶于水，但于pH为1的水中易溶，易溶于甲醇。 在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中溶解。 比旋度： 52°至 56°,储存条件：2-8℃

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