论文总字数：23660字

摘 要

本论文项目是江苏威凯尔公司自主开发研究的一个仿制药，抗血栓药物阿哌沙班。本论文是研究讨论新型抗血栓药物阿哌沙班合成主原料药中基因毒性杂质的检测。基因毒性是对人体或者动物受体具有直接或间接杀伤细胞体内遗传物质-DNA的性质。

本论文检测其主药基因毒性杂质，包括其专属性、稳定性、线性、精密度、耐用性定量限的检测。由实验得出，本方法因简单的操作，检测快速灵敏，验证重现性好，适用于阿哌沙班基因毒性杂质的检测。

阿哌沙班主药的基因毒性杂质均在可接受范围之内，因此此主药的合格的，是所需要的反应起始物料。

关键字：阿哌沙班 基因毒性杂质 检测

I

Apixaban main’s raw material drug genotoxic impurity analysis and method validation

Abstract

The thesis project is antithrombotic drugs apixaban a generic drug by Jiangsu Wei Kaier independent development research. The discussion paper is to study the detection of new antithrombotic drugs apixaban main raw material synthetic drugs genotoxic impurities.Gene toxicity to humans or animals, directly or indirectly attack body"s genetic material -DNA .

In this paper, detected the main drug’s genotoxic impurities, including detecting its specificity, stability, linearity, precision and durability limit of quantification.The method is simple due to the operation and fast and sensitive to detected, verification was good reproducibility.so it is good for the detection of apixaban genotoxic impurities.

Genotoxic impurity of the apixaban major original drugs were within the acceptable range, So this main drug of qualified, it is a very well material we need for the reaction starting .

Keywords :Apixaban genotoxic impurities Detect

II

目录

第一章 引言 1

1.1选题背景 1

1.2 基因毒性杂质简介 2

1.3 研究内容及意义 2

第二章、基因毒性杂质检测 4

2.1、简介 4

2.2、样品及试剂 4

2.3、实验方法 4

2.3.1、实验准备 4

2.3.2、色谱条件 5

2.3.3、溶液的制备 5

2.3.4、已知方法 5

2.3.5、计算方法： 6

第三章 基因毒性杂质检测 7

3.1专属性 7

3.1.1实验方法 7

3.1.2.结论： 7

3.2检测限、定量限 8

3.2.1实验方法 8

3.2.2结论： 9

3.3线性 9

3.3.1实验方法： 9

3.3.2结论 13

3.4准确度 13

3.4.1实验方法 13

3.4.2结果： 15

3.5精密度 15

3.5.1实验方法： 15

3.5.2结论： 16

3.6溶液稳定性 17

3.6.1 实验方法： 17

3.6.2结论 17

3.7 耐用性 17

3.7.1实验方法 17

3.7.2结论： 18

3.8 本章小结 18

第四章 总结 19

参考文献 20

致谢. 21

附录 22

III

引言

1.1选题背景

现今世界各地因为血栓性疾病而死亡的案例多不胜数，且每年有上升的趋势，血栓性疾病也成为死亡的主要原因之一。在发达国家现有多种血栓抗凝剂可以使用，比如华法林^[1]，抗血小板凝聚药物阿司匹林和氯吡格雷等。相关文献证实，口服华法林抗凝聚抑制剂后，能有效降低血栓形成的风险^[2]，但因华法林的使用局限性及其狭隘的治疗范围，对于发病后的治疗效率很慢，及其和许多膳食和药物的相互作用影响其主药有效作用等原因，华法林不是特别理想高效的抗血栓药物。因此发现，开发和研究安全有效便捷的口服型抗凝剂变的尤其重要，为治疗和预防日益广泛的血栓疾病^[3]。

本论文项目是南京江苏威凯尔医药公司自主开发研究的一个仿制药，抗血栓药物阿哌沙班。在此笔者不研究其合成工艺，本论文是研究讨论新型抗血栓药物阿哌沙班合成主原料药中基因毒性杂质的检测。

阿哌沙班（Apixaban）适用于接受过臀部或膝盖部位置换手术患者的血栓的预防、也适用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身栓塞发生风险^[4]。

阿哌沙班的化学式见下：

作用机理^[5]:此药物研发的最关键点是，对于新发现的和开发的抗凝剂必须要有特异性的酶以抑制凝血作为关键点。现今最主要的一种方法是通过药物的作用使在凝血酶中产生凝血抑制因子，以组织Xa因子催化产生凝血酶，以此达到止血作用。

作为一种直接的、可逆的、高选择性的Xa 因子（胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶）的抑制剂^[6]。Ⅹa 因子是凝血途径的汇合点，是至关重要的凝血酶原转化成凝血酶的作用因子，它负责纤维蛋白凝块的形成，所以Xa因子可催化产生凝血酶。阿哌沙班对Xa 因子和凝血酶原都能发挥可逆的抑制作用。它因为不依赖于凝血酶的存在，所以阿哌沙班的使用不影响血液中凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。除此之外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集，从而达到预防血栓的作用。临床前动物模型研究表明^[7]，阿哌沙班能有效抑制凝血因子Xa，提高抗血栓疗效，减少出血的风险。

以下是阿哌沙班中主药基因毒性杂质列表^[8]：为方便表述，各基因毒性杂质均用代号表示，祥见下表：

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