摘 要

生物体内有许多种矿物，而磷酸钙是其中最普遍的存在之一，它能够提供优异的力学支撑和性能。近年来，磷酸钙的矿化、成核等机理引发相关领域越来越多的关注。研究发现，磷酸钙的结晶是通过无定形磷酸钙（ACP）作为中间相的过程，这并不符合经典结晶理论，而更接近于 “非经典”的多阶段成核的复杂过程，特别是形成ACP的前期阶段的转变过程。许多实验探测到在形成无定形相之前有磷酸钙团簇存在于结晶的溶液相中，但是由于探测尺度的限制，这种磷酸钙物种参与的成核结晶过程机制没有清晰阐明。本课题通过分子模拟对比研究磷酸钙早期成核过程中的不同中间态结构形成和转变，同时结合其自组装行为来分析其在成核过程中的不同表现。结果显示溶液中钙离子和磷酸根离子间可以形成多种带电基团，其中钙离子最多可以结合3个磷酸根负离子，而磷酸根可以结合4个钙离子，这个结果不仅与两种离子各自的电荷量相关，而且与离子自身配位性质相关。自组装结果说明Ca/P比率高的体系离子结合率低，聚集不彻底，而Ca/P较低的体系可以很好地完成成核。这一结果暗示磷酸根离子更加可能作为成核过程的桥梁来促进离子成核。

关键词：磷酸钙 生物矿化 无定型相 磷酸钙簇 分子模拟

Formation and transformation of intermediate structure during early nucleation of calcium phosphate

ABSTRACT

There are many kinds of minerals in living organisms, and calcium phosphate is one of the most common ones, which provides excellent mechanical support and performance. Recently, the nucleation mechanism of calcium phosphate has attracted more and more attention in related fields. It is found that the crystallization of calcium phosphate is a process of amorphous calcium phosphate (ACP) as the intermediate phase, which does not conform to the classical crystallization theory, but is more probable a complex process of "non-classical" multi-stage nucleation, especially in the early stages of forming ACP. Many experiments have detected the presence of calcium phosphate clusters in the crystalline solution phase prior to the formation of the amorphous phase, but due to limitations in detection scale, the mechanism of nucleation crystallization involved in this calcium phosphate species is not clearly elucidated. In this paper, molecular modeling was used to compare the formation and transformation of different intermediate states in the early nucleation process of calcium phosphate, and combined with its self-assembly behavior to analyze its different performance in the nucleation process. The results show that a variety of charged groups can be formed between calcium ions and phosphate ions in the solution. The calcium ions can bind up to three phosphate anions, and the phosphate can bind four calcium ions. This result is related not only to the charge of the two ions, but also to the coordination properties of the ions themselves. The self-assembly results show that the system with high Ca/P ratio has low ionic binding rate and incomplete aggregation, while the system with lower Ca/P can complete nucleation well. This result suggests that phosphate ions are more likely to act as a bridge to the nucleation process to promote ion nucleation.

Keywords: Calcium phosphate; Biomineralization; Amorphous phase; Calcium phosphate cluster; Molecular simulation

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论 5

1.1前言 5

1.2磷酸钙结晶原理 5

1.2.1经典成核理论（CNT） 5

1.2.2非经典成核 6

1.3课题研究意义 7

第二章 分子模拟 8

2.1计算机模拟简介 8

2.2分子模拟计算原理 8

2.3模拟力场简介 9

2.4模拟系综 10

2.5周期性边界条件 10

2.6分子模拟软件介绍 11

第三章 磷酸钙成核前期团簇物种的形成和转变模拟 12

3.1 模拟方法 12

3.1.1 模拟方法概要 12

3.1.2 伞状采样法（Umbrella Samplings，US） 12

3.1.3 磷酸钙簇自组装模拟 13

3.2 结果与讨论 14

3.2.1 离子配位过程 14

3.2.2 自组装反应过程 17

第四章 结论与展望 16

参考文献 17

致谢 20

第一章 绪论

1.1前言

生物矿化（Biomineralization）是指生物通过生物大分子和有机基质的调控，生成生物矿物（Biomineral）的过程^[1]。生物体以分泌有机基质来调控生物矿物的形成。生物矿化现象广泛存在于自然界中，早在35亿年前，生物便能在体内有序地沉淀矿物。到目前为止，在已发现的生物矿物中，钙化生物矿物占比达到一半，而钙化生物矿物又主要由碳酸钙和磷酸钙构成^[2-4]。

磷酸钙大部分以羟基磷灰石（HAP）的形式存在，它有着优异的力学性能^[5]，是哺乳动物骨骼^[6]中重要的无机成分之一。HAP的Ca/P达到1.67，其空间结构较稳定^[7]。由于HAP不会造成免疫反应，并且具有较好的生物相容性、较高的生物活性、良好的细胞粘附性^[8]和蛋白粘附性^[9]等优异的性质，被广泛应用于组织修复材料中^[10]。而无定形磷酸钙（ACP）的骨传导性和成骨细胞粘附性比HAP更好^{[11, 12]}，因此被广泛应用于生物医学领域。由此可见，磷酸钙是非常合适的生物仿生材料，其相关的科研领域十分广泛，涉及到生物、材料、化学等多门学科。在一门学科或领域的探究发展中，对其基础的详细研究都是极其具有指导意义的。所以，研究磷酸钙早期成核过程中的中间态结构形成和转变很有必要。

本实验通过GROMACS分子模拟软件，以分子模拟的方法研究磷酸钙早期成核过程的机理，进一步探索磷酸钙早期成核机理以及真实的ACP形成过程。这不仅有助于深入了解磷酸钙的成核机理，还能够借此对生物仿生材料制备提供指导。

1.2磷酸钙结晶原理

1.2.1经典成核理论（CNT）

在19世纪，吉布斯首次提出了经典成核理论^{[13, 14]}。经典成核理论认为，成核过程是过饱和溶液中的离子通过驱动力的作用，越过成核能垒，生成小晶核，进一步生长为宏观晶体，是一个热力学和动力学共同作用的过程。其中，驱动力主要由过饱和度（S）控制^[15]，可由溶度积常数（Ksp）和离子积常数（IP）如下表示：