摘 要

天然磷脂作为一种重要的药物载体材料，广泛用于脂质体和其他纳米颗粒载体的制备，以解决传统小分子药物、基因药物、蛋白质/多肽药物的生物利用率低，半衰期过短或毒副作用过高等问题。然而天然磷脂分子存在水溶性较差、体内半衰期短、氧化或水解条件下稳定性差、提纯困难、成本昂贵等问题，无法满足市场和科研的需要。为了解决这些问题，使用全合成的方法制备合成天然磷脂分子是一个有效的解决途径。

本课题对天然磷脂DSPE的全合成工艺进行探索，取得了以下进展：

1. 以环氧氯丙烷为原料，通过四步反应，成功合成出了关键中间体6。合成规模达到克级，总收率60%。

2. 以乙醇胺为原料，分别以Boc和Cbz为保护基团，通过三步反应成功合成出关键中间体9a和9b。合成规模均达到了克级，其中9a总收率51%，9b总收率化合物49%。

3. 以关键中间体6和9b为原料，合成出偶联产物10a，收率43%

关键词：磷脂，DSPE，脂质体，药物载体，全合成, 工艺优化，产率。

Abstract

As an important drug carrier material, natural phospholipids are widely used in the preparation of liposomes and other nanoparticle carriers to solve problems resulting from traditional small molecule drugs, such as low bioavailability, short half-life, high side effects, toxicity, et., al. However, natural phospholipid molecules have problems such as poor water solubility, short half-life in vivo, poor stability under oxidative or hydrolyzed conditions, difficulty in purification, and high cost. In order to solve these problems, it is valuable to develop a total synthesis approach to prepare such molecules.

In this paper, we made some efforts to explore an effective route towards the preparation of one natural occurring phospholipid, DSPE. Progress are summarized as following:

1. Starting from (S)-2-(chloromethyl)oxirane, we managed to prepare the key intermediate 6 via a four step route on gram-scale. The total yield is 60%。

2. Starting from ethanolamine, using Boc and Cbz as protecting group, we prepared intermediates 9a and 9b separately after three steps. Both experiments reached to gram-scale. Total yields for 9a and 9b are 51% and 49% separately。

3. By condensation of the two intermediates 6 and 9b, We successfully obtained the coupling product 10a. The yield is 43%

Keywords: Natural phospholipid molecules, DSPE, liposomes, drug carriers, total synthesis, process optimization, yield.

目录

摘要 2

Abstract 3

目录 4

毕业论文诚信申明 6

第一章 文献综述 7

1.1 脂质体与磷脂 7

1.2 磷脂的来源 9

1.2.1 天然提取方法 9

1.2.2 人工合成方法 10

1.3．课题研究内容和意义 12

1.3.1 合成路线的设计 12

1.3.2 关键中间体的合成 12

1.3.3 磷酸基团的安装 12

第二章 实验内容 14

2.1 药品试剂和仪器 14

2.1.1 药品与试剂 14

2.1.2 实验仪器与设备 15

2.2 路线设计 16

2.3 分析和表征 17

2.3.1 反应的跟踪和产物的表征 17

2.3.2 产率的计算反应的产率按照下式计算： 17

2.4 实验操作步骤 17

第三章 分析与讨论 20

3.1 关键中间体I的合成 20

3.2 关键中间体II的合成 21

3.3 偶联反应探索 21

第四章 结论与展望 22

附录：相关化合物的核磁图谱 22

参考文献 23

致谢 24

毕业论文诚信申明

本人郑重申明，所呈交的毕业论文，是本人在毕业论文老师的指导下，独立进行实验研究工作所取得的成果。论文由本人独立完成，除了文中已经引用注明的内容外，本论文不包括任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。本人完全了解本申明的法律结果由本人承担。

毕业论文作者：张振学

签名：张振学

日期：2019年5月19日

第一章 文献综述

传统小分子药物——尤其是针对癌症的化疗药物——普遍存在生物利用率低，半衰期过短，毒副作用过高等问题，也是影响药物疗效的重要因素。使用药物载体进行药物的输送，可以起到提高药物稳定性、药物缓释或靶向输送的作用，是解决这些问题的有效途径。目前，纳米颗粒载药系统，如脂质体、聚合物胶束、树枝状大分子等，以其针对癌症组织的高通透性和滞留效应（EPR效应），成为药物载体系统研究领域的前沿课题^{[1, 2]}。其中，脂质体（图 1.1）载体，因为溶解性好，来源天然，生物相容性好，首先被应用于药物的包载，并成功实现商业化应用。如Myocet®、Lipodox®、Marqibo®、Epaxal®等一批药物，已经通过三期临床实验，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，实现商业化应用^[3]。据统计，2015年全球范围内的脂质体药物销售额告达12.8亿美元，且其市场需求扔处于持续高速增长，预计到2024年，市场规模可达47.5亿^[4]。

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