论文总字数：25140字

摘 要

手性是普遍存在于宏观世界与微观世界的一种物质的不对称性。人类长期对手性药物的研究发现，其生理及药理活性常与其构型密切相关。不对称催化是制备手性化合物的一种技术，相比于其他手性化合物的制备手段，不对称催化策略拥有着更高的效率和更加广泛的普适性。不对称催化的手段包括有机小分子催化和金属催化等。它们各有优势，其中不对称金属催化指的是，在此过程中金属与配体形成手性催化剂，进而对底物进行立体选择性识别和控制，产生高立体选择性的方法。在此过程中，配体的结构不仅影响和金属配位作用而且对手性催化剂与底物的结合有着重大的作用，是实现反应的立体选择性的关键。因此，新型配体的设计与合成十分重要。

Trost类配体是一种应用广泛，合成简便的N,P配体，近年来被应用于各类催化不对称反应中，但对于这类配体的修饰与改进，前人报道则较为局限，本文创新性的将芳环骨架改为环己烷骨架，设计了一种新型的Trost配体。在合成路线上，本文从商业可得原料出发，通过不对称磷-迈克尔加成，三氯硅烷还原和三氯化铝催化的构型保持的水解反应，完成了光学纯的(S,S)-2-(二苯基膦)-1-环己甲酸的催化不对称合成，再与(1S,2S)-( )-1,2-环己二胺发生缩合反应，成功得到了一种新型的具有C₂对称性的Trost类配体。

关键词：不对称合成 N,P-配体 配体修饰

Synthesis and application research of a novel Trost ligand

ABSTRACT

Chirality is a universal asymmetry among the macro or micro world. People’s long-term research on chiral drugs indicating that the physiological and pharmacological activities of chiral drugs are closely related to their configuration. Asymmetric catalysis is a technology by which people could produce chiral compounds, compared with other methods, including organocatalysis and metal catalysis. They each have their own advantages, wherein metal catalysis refers to a important synthetic method in which the metal coordinate with ligand to form chiral catalyst, identifying and controlling the substrate stereoselectively and thus afford high stereo-selectivity. As a result, the synthesis and design of new chiral ligand are crucial to the development of asymmetric synthesis.

Trost ligands are widely used N, P-ligands, which can be synthesized easily and are utilized in various catalytic asymmetric reactions in recent years. However the structural modifications of Trost ligand are limited. This thesis novely changed the aromatic ring skeleton to cyclohexyl. Based on the skeleton, a novel Trost ligand was designed. Next, starting from commercially available raw materials, 2-(diphenylphosphino)-1-cyclohexanoic acid is asymmetrically synthesized by asymmetric phosphorus-Michael addition, trichlorosilane reduction and aluminum trichloride-catalyzed hydrolysis. Subsequent condensation reaction with (1S,2S)-( )-1,2-cyclohexanediamine afford a new type of C₂ symmetry Trost-like ligands successfully.

Keywords: asymmetric synthesis; N, P-ligands; ligand modification

目 录

摘要 I

ABSTRACT 2

目 录 III

第一章 文献综述 1

1.1引言 1

1.2 P,N-配体在不对称催化中的应用综述 2

1.3 Trost类配体发展情况 8

第二章 配体结构设计与合成路线 8

2.1 配体结构设计 12

2.2 配体合成路线 12

2.3 总结与展望 14

第三章 实验内容 15

2.1 实验通则 15

2.2 实验方法 15

2.2.1 不对称michael加成 15

2.2.2 三氯硅烷还原 16

2.2.3 碱催化水解尝试 17

2.2.4 三氯化铝催化水解 17

2.2.5 酰胺化缩合 18

2.3 化合物的部分谱图表征 18

参考文献 24

致 谢 29

第一章 文献综述

1.1 引言

物体与其镜像无法重合的现象称为手性，正如人的左手和右手，看似是相同的，却永远也无法重叠。不但是宏观世界中我们可以观察到这种现象，在微观层面，许多分子也具有这种性质，如左旋和右旋的乳酸分子，同样是一个碳原子上连接着氢原子、甲基、羟基和羧基，这两个分子看似相同却无法重叠，并且互为镜像，一切动植物和人体中的许多的分子也都具有这种特性。构型不同的手性分子，它们的活性也会有很大的区别，例如L-多巴（DOPA）可以治疗帕金森病，但它的对映异构体D-多巴却具有毒性。又如R构型的沙利度胺是镇定剂和止吐药，但S构型却会强烈致畸。可见，光学纯的手性化合物对于生物医药领域是十分重要的。获得手性化合物主要有三种方法：第一种是在没有手性选择的环境内反应得到外消旋的化合物，再进行拆分。这是人们早期获得光学纯手性化合物的主要方法，一对对映体与某种手性拆分试剂作用，分别得到两个非对映体，而非对映体在物理性质上就会有区别，利用这种差异就可以将二者分离，但是这样的话另一种异构体就没有用了，也就是说最高的效率也只有50%。第二种方法是从手性源天然产物出发，例如糖，氨基酸等，再经过多步反应来获得所需要的光学活性的化合物，但是手性源天然产物的结构较为局限，想要进行发散式的合成并不容易，甚至需要很多的反应步骤，综合起来看仍然有局限。而最后一种就是不对称催化，在一个化学反应（或者一个反应序列）当中，底物分子产生一种或多种新的手性元素，在此基础上产生不同的立体异构，也就是说新的手性因素是有针对性的产生某一种异构体，这样的话效率就会提高，因此不对称合成是现代化学中的重要手段。

不对称合成的方法主要有以下三种：1）使用单一构型的手性试剂与底物反应；2）利用手性辅基与底物结合来控制反应的立体选择性；3）使用手性催化剂的催化不对称合成。在这三种策略当中，使用手性催化剂的策略更具优势，只需要少量的催化剂即可催化反应，得到很高的对映选择性。而手性催化剂策略中金属催化不对称方法十分重要。不对称金属催化是指通过金属与配体配位形成手性催化剂物种，此物种再与底物对映选择性地结合，进而产生高对映体比例的化合物。在这一过程中，配体的空间位阻和电子效效应会对反应的立体选择性以及收率产生很大的影响，因此，新型配体的设计和合成是整个催化不对称领域的重要研究方向。

1.2 P,N-配体在不对称催化中的应用综述

P,N-配体可促进一大类金属催化的对应选择性转化，包括不对称烯丙基烷基

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