论文总字数：19408字

摘 要

论文讨论了合成R-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷的新工艺。以4-氯丁酰氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐为原料合成了N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺，最佳反应条件为：4-氯丁酰氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的投料比为1:1.05—1：1.1，缚酸剂是4-二甲氨基吡啶；以N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺、异丙基氯化镁、2,5-二氟溴苯为原料，经过格式反应合成了4-氯-1-（2,5）-二氟苯基丁-1-酮，最佳条件为：温度在-40℃以下，N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺、2,5-二氟溴苯和异丙基氯化镁的投料比为1:1:1.2；利用硼烷试剂不对称还原酮为S构型的醇；通过甲磺酰氯生成甲磺酸酯；最终通入氨气闭环合成（R）-2-（2,5—二氟苯基）吡咯烷。利用气相色谱对反应过程进行跟踪，利用¹H-NMR对反应产物进行鉴定。

关键词：2,5-二氟溴苯;格氏试剂；不对称还原；N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺

ABSTRACT

The R-2-(2,5-difluorophenyl) pyrrolidine was synthesized from 4-chlorobutyryl chloride, 2,5-difluorobromobenzene, n,o- dimethylhydroxylamine hydrochloride. The effects of temperature,feed ratio ane acid strapping agent on yield were discussed. The optimum conditions for synthesizing N- methoxy- N- methyl- 4- chlorobutyramide in the first step were determined as follows: the ratio of 4- chlorobutyryl chloride to N, O- dimethylhydroxylamine hydrochloride was 1:1.05 to 1:1.1, and the acid binding agent was 4- dimethylaminopyridine. The optimum reaction conditions for the second step Grignard reaction were determined as follows: temperature below - 40℃, the feed ratio of N- methoxy- N- methyl- 4- chlorobutamide to 2,5-difluorobromobenzene to isopropyl magnesium chloride was 1:1:1.2, and the reaction required anhydrous and anaerobic environment. In the third step, ketone was reduced asymmetrically with borane reagent. In the fourth step, methyl sulfonyl chloride was used to replace ketone. In the fifth step, ammonia gas was introduced to form (R) - 2 - (2,5 - difluorophenyl) pyrrolidine. The reaction process was tracked by gas chromatography and the products were identified by ¹H-NMR.

Key words:2,5-difluorobromobenzene; Grignard reagent; asymmetric reduction; N-methoxy-N-methyl-4-chlorobutyramide

目录

摘要…………………………………………………………………………………Ⅰ

ABSTRACT……………………………………………………………………………Ⅱ

目录…………………………………………………………………………………Ⅲ

第一章 文献综述 2

1.1 引言 2

1.2 背景技术 2

1.3 酮的不对称还原 4

1.3.1 金属手性试剂催化加氢法 4

1.3.2 硼烷试剂法 4

1.3.3 生物酶法 5

1.3.4 叔丁基亚磺酰胺 5

1.4 选题的目的、意义和研究内容 5

1.4.1 选题的目的及意义 6

1.4.2 研究内容 6

第二章 N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺的合成 7

2.1 反应原理 8

2.2 仪器与试剂 8

2.2.1 试剂 8

2.2.2 仪器 8

2.3 N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺的合成步骤 9

2.3.1 在不同缚酸剂下合成N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺 9

2.3.2 不同投料比下合成N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺 9

2.3.3 后处理步骤 9

2.4 结果与讨论 10

2.4.1 产品分析 10

2.4.2 反应的影响因素 10

第三章 4-氯-1-（2,5）-二氟苯基丁-1-酮的合成 11

3.1 反应原理 11

3.1.1 反应式： 11

3.1.2 反应机理： 11

3.2 仪器与试剂 11

3.2.1 试剂 11

3.2.2 仪器 12

3.3 4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁酮的合成步骤 12

3.3.1 格式交换反应 12

3.3.2 在不同温度下合成4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁酮 13

3.3.3 后处理步骤 14

3.4 结果与讨论 13

3.4.1 产品分析 14

3.4.2 反应的影响因素 15

3.4.3 气相色谱分析 15

3.4.4 结构鉴定 17

第四章 4-氯-1-（2,5）-二氟苯基丁-1-酮的不对称还原 18

4.1 反应原理 18

4.1.1 反应式 18

4.1.2 反应机理 18

4.2 仪器与试剂 18

4.2.1 试剂 18

4.2.2 仪器 19

4.3 （S）-4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁醇的合成步骤 19

4.3.1 还原成4-氯-1-（2,5-二氟苯基）丁醇消旋体 19

4.3.2 不对称还原 19

4.4 结果与讨论 20

4.4.1 注意事项 20

4.4.2 反应的影响因素 20

4.4.3 气谱及TLC板检测 20

4.4.4 结构鉴定 22

4.4.5 旋光度检测 22

第五章 甲磺酸4-氯-1-（2,5-二氟-苯基）-丁基酯的合成 23

5.1 反应原理 23

5.1.1 反应式 23

5.1.2 反应机理 23

5.2 仪器与试剂 23

5.2.1 试剂 24

5.2.2 仪器 24

5.3 甲磺酸4-氯-1-（2,5-二氟-苯基）-丁基酯的合成步骤 25

5.4 结果与讨论 25

5.4.1 注意事项 25

5.4.2 反应影响因素 26

5.4.3 气谱及TLC板检测 25

第六章 （R）-2-（2,5—二氟苯基）吡咯烷的合成 27

6.1 反应原理 27

6.1.1 反应式 27

6.1.2 反应机理 27

6.2 仪器与试剂 27

6.2.1 试剂 28

6.2.2 仪器 28

6.3 （R）-2-（2,5—二氟苯基）吡咯烷的合成 28

6.4 结果与讨论 30

第七章 结论 32

7.1 结论 32

7.2 展望 32

参考文献 33

致谢 35

文献综述

引言

近年来，各国为治愈癌症研究了许多药物，拉罗替尼作为其中一种应用较为广泛，经临床试验效果较为明显的新药，是一种强效的口服的TRK抑制剂，经临床实验表明，使用拉罗替尼进行治疗的癌症晚期患者中，有70%多的患者病症得到了缓解，并且缓解的时间很长，大多数超过了1年。因此，这一热门的抗癌新药得到了人们的广泛关注，人们对其合方法也做了许多研究。在已公开的合成方法中，普遍采用的方法为先合成拉罗替尼的一种中间体——（R）-2-（2,5—二氟苯基）吡咯烷，然后再进行后续合成来制备拉罗替尼。在本文中，讲述了如何制备（R）-2-（2,5—二氟苯基）吡咯烷，以及研究影响其反应的各种因素和最佳反应条件。

背景技术

在（R）-2-（2,5—二氟苯基）吡咯烷的合成方法中，手性诱导是最常用的方法，该种方法往往需要极低的温度，若温度过高，反映的结果会变差。

图 1.1 （R）-2-（2,5—二氟苯基）吡咯烷结构式

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