论文总字数：31775字

摘 要

依巴司韦Elbasvir(MK-8742)是新一代具有慢性丙型肝炎病毒(HCV)抑制功能的药物，它由美国默沙东公司研制开发，于2015年通过美国FDA用于治疗慢性丙型肝炎的治疗。它与格佐普韦Grazoprevir(MK-5172)组成的丙肝鸡尾酒Zepatier(Elbasvir/Grazoprevir)对基因型1和4(GT-1，GT-4)HCV成人感染者的治疗具有非常良好的临床效果。这种丙肝鸡尾酒疗法在疗效，应答率，副作用等方面具有全新的特点，市场潜力巨大。

该药物的结构特点是具有5个手性碳原子，其中恶嗪环上的手性碳是该化合物中的合成重点同时也是合成难点。而基于它的治疗效果,市场需求也因此十分广阔。

本论文设计并合成了3个烯胺中间体并利用不同的手性催化剂对其中三个烯酰胺中间体进行不对称还原，得到了较高的产率及ee值。

本论文以5-溴-2- [2-(2,5-二溴苯基)-1-亚氨基乙基]苯酚（亚胺）为原料构建不饱和键，利用乙酸酐、乙酰氯以及Boc酸酐进行异构化，构建了3个烯酰胺中间体。并利用BINAP；JosiPhos；MandyPhos等三种手性催化剂及不同的温度、压力、反应时间、溶剂等因素的组合，对这三种中间体进行了不对称催化氢化，并利用高效液相色谱以及手性液相条件：(色谱柱OD-RH, 150×4.6 mm,正己烷:异丙醇=90:10,流速=0.5mL/min,检测波长=210nm)进行手性异构测定，在以[(R)-( )-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘](对异丙基甲苯)二氯化钌为催化剂；以甲醇为溶剂；反应温度为70℃；反应时间12h；TON值为1000的情况下得到最优组，其产率为99.1%，ee值为99.2%。

关键词：依巴司韦 烯酰胺 不对称催化氢化

ABSTRACT

Elbasvir(MK-8742) is a new generation of chronic hepatitis C virus (HCV) inhibition of drugs.It was developed by Merck amp; Co., USA, and was used by the US FDA for the treatment of chronic hepatitis C in 2015. It has a very good clinical effect on the treatment of genotype 1 and 4 (GT-1, GT-4) HCV adults with hepatitis C cocktail Zepatier (Elbasvir / Grazoprevir) composed of Gesopiusvine Grazoprevir (MK-5172). This hepatitis C cocktail therapy has a complete new feature in the efficacy, response rate, side effects and other aspects, and the market potential is huge.The structure of the drug is characterized by having five chiral carbon atoms, in which the chiral carbon on the oxazine ring is the synthetic focus in the compound and is also difficult to synthesize. And based on its therapeutic effect, the market demand is also very broad.

In this paper, three enamine intermediates were designed and synthesized, and asymmetric reduction of the three enamides intermediates was carried out by using different chiral catalysts resulting in higher yields and ee values.

In this paper, an unsaturated bond was prepared from 5-bromo-2- [2- (2,5-dibromophenyl) -1-iminoethyl] phenol (imine) using acetic anhydride, acetyl chloride and Boc Acid anhydride isomerization to make isomerization, and three enamides intermediates were constructed. The asymmetric catalytic hydrogenation of these three intermediates was carried out by using three kinds of chiral catalysts such as BINAP; JosiPhos; MandyPhos and different combinations of temperature, pressure, reaction time and solvent. The chiral isomerism was carried out using high performance liquid chromatography and chiral liquid phase conditions: (column OD-RH, 150 x 4.6 mm, n-hexane: isopropanol = 90: 10, flow rate = 0.5 mL / min, detection wavelength = 210 nm) and finally got the best experimental group with the reaction conditions of [(R) - ( ) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl] (p-isopropyltoluene) ruthenium dichloride as a catalyst; Temperature was 70 ℃; reaction time was 12h; TON value was 1000 as the yield was 99.1% and ee was 99.2%.

Key words: Elbasvir Enamide Asymmetric catalytic hydrogenation

目 录

摘 要 Ⅰ

ABSTRACT Ⅱ

第一章 文献综述 1

1.1 丙肝简介 1

1.2 丙肝病毒的生理学特征 1

1.3 抗丙肝药物研究进展 2

1.3.1 干扰素配合利巴韦林治疗方法(SOC) 2

1.3.2 蛋白酶靶标药物 2

1.3.2.1 NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂 3

1.3.2.2 NS5B聚合酶抑制剂 4

1.3.2.3 NS5A 复制复合物抑制剂 5

1.3.2.4 NS3蛋白酶抑制剂 6

1.4 依巴司韦及丙肝鸡尾酒药物Zepatier 7

1.4.1 依巴司韦简介 7

1.4.2 丙肝鸡尾酒疗法 7

1.5 不对称催化氢化 8

1.6 烯酰胺不对称催化氢化 8

1.7 不对称催化氢化的工业化应用 9

1.8 本论文研究目的及内容 10

第二章 烯酰胺中间体的构建 11

2.1 前言 11

2.1.1 乙酰胺和酮反应 12

2.1.2 乙酸铵和酮的反应 12

2.1.3 乙酰基保护的烯酰胺结构的构建 12

2.1.4 Boc保护的烯酰胺结构的构建 13

2.2 实验方法 14

2.2.1 乙酰胺法构建乙酰基保护的烯酰胺结构 14

2.2.2 乙酸铵法构建乙酰基保护的烯酰胺结构 14

2.2.3 乙酰基保护的烯胺结构 15

2.3 消旋体的合成 16

2.3.1 4b消旋体的合成 17

2.3.2 4a消旋体的合成 17

2.3.3 4d消旋体的合成 18

2.4 本章小结 18

第三章 不饱和中间体的不对称还原 20

3.1 前言 20

3.1.1 三种商品化手性催化剂 20

3.2 手性催化剂的络合 22

3.3 实验部分 22

3.3.1 实验仪器与试剂 22

3.3.2 实验方法 23

3.3.2.1 手性催化剂的络合 23

3.3.2.2 烯酰胺中间体的不对称催化氢化 24

3.4 结果与讨论 25

第四章 结论与展望

4.1 结论 26

4.2 展望 26

参考文献 26

附图 31

致谢 36

第一章 文献综述

1.1 丙肝简介

丙肝，全名丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染所引发的病毒性肝炎。传播途径主要为输血，针刺，吸毒等传播方式。据资料统计^[1－2]，在全世界范围内，超过1.8亿的人感染了HCV病毒(占世界总人口的3%)，并且每年大约有3.5万例新增病例。而我国丙肝的患病率为3.2%，高于世界平均患病率3%^[3]。现如今，丙肝呈全球性流行的趋势，它可以导致肝硬化，肝纤维化甚至最终导致肝癌。据统计，每年因肝癌及肝硬化而导致的死亡率在2%-5%之间^[4]。丙型肝炎发病率和致死率持续上涨，已成为严重的社会和公共卫生问题。由于HCV病毒的生理学特征，当前临床上没有有效的治疗药物和疫苗^[5-6]，所以研究和开发针对丙肝治疗的药物具有非常重要的意义。

1.2 丙肝病毒的生理学特征

从遗传学概念来看，HCV病毒有六个基因型以及在此基础上衍生出来的80多种亚型。在中国流行的丙肝病毒通常为1,2,3,6四个基因型，其中主要以2a和1b基因型为主^[7]。而非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B等六个蛋白酶对病毒的生命复制周期起着决定性的作用^[8]。因此，人们可以根据这些不同的靶点，设计并合成了不同的药物分子。

图1-1丙肝病毒的感染机制

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