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摘 要

阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease, AD),是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型。AD的病理学特征主要是β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集，其中聚集体的毒性被一致认为是导致AD的主要原因。金属离子螯合剂通过从Aβ斑块里螯合出金属离子而减少金属离子诱导的Aβ的聚集和神经毒性，因此一直被认为是潜在的AD诊疗剂。尝试将识别功能引入螯合剂进行修饰，可同时作为探针及抑制金属离子诱导的Aβ的聚集，作为双功能的螯合剂可能会是一个可行的方案。本论文第一章综述了AD的致病机理、荧光金属螯合剂的部分性质与Aβ靶向性荧光螯合剂对AD潜在的治疗前景的展望。第二章与第三章则是设计合成了一种双功能Aβ寡聚体荧光探针BPNS，并通过氢谱、电喷雾质谱对其进行了表征。对其金属选择性进行了部分的实验研究。

关键词： 阿尔兹海默症；金属离子 ；荧光螯合剂

ABSTRACT

Alzheimer's Disease (AD), a central nervous system degenerative disease characterized by progressive cognitive dysfunction and behavioral impairment, is the most common type of senile dementia. The pathology of AD is mainly the aggregation of β-amyloid (Aβ), in which the toxicity of aggregates is considered to be the main cause of AD. Metal ion chelators have been considered to be potential AD diagnostic agents by reducing metal ion-induced aggregation and neurotoxicity of Aβ by chelating metal ions from Aβ plaques. Attempts to introduce recognition functions into chelators may be a viable option for AD theranosis, which can get bifunctional chelators as both probes and inhibitors of metal ions-induced Aβ aggregation. The first chapter summarizes the pathogenesis of AD, the partial properties of fluorescent metal chelating agents, and the prospect of Aβ-targeted fluorescent chelators for the potential therapeutic potential of AD. The second chapter and the third chapter designed and synthesized a bifunctional fluorescence probe (BPNS) for Aβ oligomer, which was characterized by ¹H NMR and electrospray ionization mass spectrometry. The metal selectivity of BPNS was also studied.

Keywords：Alzheimer’s disease; Metal ions; Fluorescent chelator

目录

摘 要 I

ABSTRACT II

1.1 文献综述 1

1.2 AD 致病机理 1

1.2.1 Aβ级联学说 2

1.2.2 Tau蛋白假说 2

1.2.3 胆碱能损失假说 3

1.3 金属螯合剂 3

1.3.1 金属螯合剂的定义结构与特点 3

1.4 金属螯合剂的类别 4

1.4.1无机类金属离子螯合剂 4

1.4.2有机类金属离子螯合剂 4

1.5 金属螯合剂的应用和前景 5

1.6 荧光螯合剂 5

1.6.1 前言 5

1.6.1 荧光螯合剂的含义 6

1.6.2 荧光螯合剂的研究 6

第二章 T-S的制备 7

2.1材料与方法 7

2.1.1 主要实验材料 7

2.1.2 主要实验仪器 7

2.2 实验路线 8

2.3 实验内容 8

2.3.1 T-S的合成与制备 8

2.4 实验结果与讨论 8

2.4.1 T-S核磁共振氢谱图 8

2.4.2 T-S质谱图 9

2.5 本章小结 9

第三章 BPNS的制备 10

3.1 材料与方法 10

3.1.1主要实验材料 10

3.1.2 主要实验仪器 10

3.2 实验路线 11

3.3 实验内容 11

3.3.1 BPNS的合成与制备 11

3.4 实验结果 11

3.4.1 BPNS核磁共振氢谱图 11

3.4.2 BPNS质谱图 12

3.5 BPNS对Cu2 -Aβ40聚集体的荧光响应 12

3.5.1 BPNS对Cu2 -Aβ40聚集体的荧光响应 13

3.6本章小结 13

4.1结论 14

4.2 展望 14

参考文献 15

致 谢 17

第一章 文献综述

1.1 文献综述

阿尔茨海默病（AD）是世界各地老年人记忆丧失和老年痴呆的主要原因^[1]。其主要病理学特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）的细胞外沉积和过磷酸化Tau蛋白的细胞外神经原纤维缠结（NFTs）。AD的神经易变性、复杂性和进行性，不仅威胁到老年人的健康，而且还增加了整个社会医疗保健系统的负担。随着社会老龄化的加剧，估计到2050年患者人数将增加一倍以上。目前AD的诊疗方法有限，并且疗效仍然不令人满意。鉴于AD的发病率的普遍性和预期的增加，有效和安全的AD诊疗剂的设计和开发已经成为AD研究领域的热点。

Aβ寡聚体的高效、专一的识别与调控对于AD的诊断与治疗方面具有重大的价值和意义。然而，由于Aβ寡聚具有动态变化和形成含各种寡聚程度混合物的特性。因此，Aβ寡聚体的识别与检测至今仍是一个巨大的挑战。近年来，仅有少量的Aβ寡聚体的识别与检测被报道，但是在识别的选择性和灵敏度等方面都还需优化和改进。金属离子，如Zn² 和Cu² ，在AD大脑中会促进Aβ的聚集及影响神经毒性，这与AD的发病机制有很大的关联^[2]。金属离子螯合剂可以从Aβ斑块里螯合出金属离子从而减少金属离子诱导的Aβ的聚集与产生的神经毒性，因此一直被认为是潜在的AD诊疗剂^[3]。除了一种类似氯碘羟喹(clioquinol，CQ)的8-羟基喹啉类螯合剂PBT2^[4-8]正处于AD的二期临床研究之外，至今还没有用于治疗AD的螯合药物上市，这主是原因是这类螯合剂有很多的限制性因素，如适中的螯合Cu² 和 Zn² 的能力，对人体无毒副作用等等^[9-11]。因此，此类螯合剂的开发仍需要更多深入的研究与测试，才能够真正投入市场使用。

1.2 AD 致病机理

大量研究表明，阿尔茨海默病的神经病变是由多种原因导致的目前还没有定论，其主要病理学特征包括：（1）由β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑（SP）；（2）细胞内Tau蛋白异常过度磷酸化而形成的神经纤维缠结（NFTs）；（3）神经元及神经突触的丢失^[12]。尽管到目前为止AD确切的发病机制仍然不是很清楚，目前社会上广泛接受的AD的发病机制主要包括Aβ级联学说、Tau蛋白假说和胆碱能神经元假说。

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